Tirzepatide: разработка и доклинические исследования (Блок II)

Событие:
Фармацевтическая компания Eli Lilly (США, Индианаполис) официально запускает проект по разработке двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1. Рабочее название молекулы — LY3298176 (будущий тирзепатид).

🔹 Пояснение:
После публикаций DiMarchi и Tschöp (2009–2012), подтверждающих, что комбинированный агонист работает эффективнее, чем монопрепараты, в Lilly начали поиск стабильной молекулы, способной активировать оба рецептора — GIPR и GLP-1R — одновременно.

Главным вызовом было:

• сделать молекулу достаточно мощной,
• устойчивой к расщеплению ферментом DPP-4,
• с возможностью применения 1 раз в неделю.

Конструкторы в Lilly добавили к цепочке жирную кислоту (C20 fatty acid side chain), которая обеспечила:

• медленное всасывание из подкожной клетчатки,
• сильную связь с альбумином,
• период полувыведения ≈5 дней.

Этот дизайн лег в основу того, что позже стало основой всей weekly-инкретиновой терапии.

📚 Источник: Coskun T. et al., Diabetes, 2018; ClinicalTrials.gov NCT03311724.

Событие:
Первые масштабные эксперименты in vivo (на животных) проводятся в исследовательских подразделениях Lilly.

🔹 Пояснение:
На мышах с индуцированным ожирением и диабетом II типа препарат продемонстрировал:

• 🔽 −25–30% массы тела за 6 недель,
• 🔽 резкое снижение уровня глюкозы натощак,
• ⬆️ повышение чувствительности к инсулину,
• ⬇️ снижение аппетита и увеличение термогенеза.

Более того, у приматов (maсaca fascicularis) зафиксированы:

• нормализация глюкозы после пероральной нагрузки,
• снижение аппетита,
• отсутствие токсичности при многократных дозировках.

Важно: тесты показали, что препарат не вызывает гипогликемию в отсутствие глюкозы, то есть действует по инсулинозависимому механизму — критический параметр безопасности.

📚 Источник: Coskun T. et al., Diabetes, 2018; Finan B. et al., Science Translational Medicine, 2013.

Событие:
Команда исследователей Lilly и Института исследования метаболизма Helmholtz Zentrum (Германия) публикует статью в Science Translational Medicine, показывая: тирзепатид превосходит как GLP-1, так и GIP, при этом не вызывает увеличения частоты побочных эффектов.

🔹 Пояснение:
В статье представлены данные, сравнивающие эффекты GLP-1 агониста, GIP агониста и тирзепатида:

• Только тирзепатид снижал вес и глюкозу на 25–40% эффективнее,
• GIP активация — основной драйвер инсулиновой секреции,
• GLP-1 давал дополнительный анорексигенный и защитный эффект на β-клетки.

Результаты убедили научное сообщество, что двойной инкретиновый путь — новая терапевтическая реальность.

📚 Источник: Finan B. et al., Sci Transl Med, 2017; Coskun T. et al., Diabetes, 2018.

Событие:
Завершён этап исследований токсичности, фармакокинетики и фармакодинамики. Установлен терапевтический диапазон, минимальная эффективная доза и отсутствие канцерогенности/тератогенности.

🔹 Пояснение:
На животных не выявлено:

• мутагенных эффектов,
• повреждения печени и почек,
• признаков стимуляции пролиферации опухолей.

Эти данные легли в основу одобрения регулятором FDA на проведение фазы I клинических испытаний.

Параллельно в Lilly завершили разработку шприц-ручки KwikPen, которая стала основным способом доставки препарата пациенту.