Пептид Cagrilintide (Кагрилинтид)

Cagrilintide (AM833) представляет собой синтетический пептид-аналоги амилина — нейроэндокринного гормона, секретируемого β-клетками поджелудочной железы. Естественный амилин (известный также как излетин или IAPP — islet amyloid polypeptide) синтезируется совместно с инсулином и играет важную роль в регуляции аппетита, опорожнении желудка и гомеостазе глюкозы. Однако его нативная форма плохо подходит для фармакологического использования из-за нестабильности и склонности к агрегации.

Cagrilintide был разработан как устойчивый к ферментативной деградации аналог амилина с улучшенными фармакокинетическими свойствами и продлённым временем полужизни. Он структурно модифицирован для повышения сродства к рецепторам амилина (AMY1, AMY2, AMY3), которые представляют собой комплексы кальцитонин-подобных рецепторов и рецептор-активирующих белков (RAMPs). Благодаря этим модификациям, Cagrilintide действует как агонист рецептора амилина и опосредует анорексигенный (подавляющий аппетит) эффект на уровне гипоталамуса.

Исследовательская программа по Cagrilintide началась в 2000-х годах в рамках стратегической инициативы Novo Nordisk по созданию комбинированных пептидных препаратов для лечения ожирения и метаболических нарушений. Основной задачей было создание аналога амилина, который мог бы применяться в долгосрочной терапии и сочетаться с агонистами рецепторов GLP-1 — прежде всего с Tirzepatide и Semaglutide.

В ходе доклинических и ранних клинических фаз был выбран вариант AM833 (Cagrilintide) с наилучшим профилем эффективности и переносимости. Первые упоминания о нём в научной литературе относятся к 2017–2018 годам, а в 2020–2021 началась активная публикация результатов клинических испытаний.

Cagrilintide изначально разрабатывался как комплементарный партнёр к GLP-1 агонистам, особенно к Semaglutide. Двойное воздействие на центры насыщения — через GLP-1R и рецепторы амилина — позволяет добиться значительно более выраженного снижения аппетита и массы тела по сравнению с монотерапией. Эта стратегия стала частью концепции «полифункциональных пептидов», в которой одна терапевтическая схема воздействует сразу на несколько сигнальных путей метаболической регуляции.

Клинические исследования (фаза 2, 2021) показали, что комбинация Cagrilintide с Semaglutide приводит к дополнительной потере массы тела (на 1,5–3,5 кг больше по сравнению с Semaglutide в монотерапии), что сделало её потенциальной заменой бариатрическим процедурам для части пациентов.

Появление Cagrilintide стало частью более широкой тенденции в фармакотерапии ожирения — смещения от монотерапии к мультипептидным протоколам. Эти подходы, включающие комбинации GLP-1 + GIP + амилин или GLP-1 + амиллин + OXM, позволяют воздействовать на аппетит, моторику ЖКТ, секрецию инсулина и глюкагона, а также на поведенческие и дофаминергические центры насыщения.

Благодаря высокой метаболической эффективности и хорошей переносимости, Cagrilintide рассматривается как перспективный компонент в будущих «тройных» схемах терапии ожирения и диабета II типа.

Cagrilintide представляет собой структурно модифицированный аналог амилина — нейропептида, состоящего из 37 аминокислот, синтезируемого β-клетками поджелудочной железы параллельно с инсулином. Эндогенный амилин действует через рецепторы семейства кальцитониновых — прежде всего AMY1, AMY2 и AMY3, каждый из которых представляет собой комплекс кальцитонинового рецептора (CTR) и одного из трёх RAMP-белков (receptor activity-modifying proteins). Эти комплексы детерминируют специфичность и функциональную направленность действия.

Cagrilintide, в отличие от нативного амилина, устойчив к фибриллизации и протеолизу, обладает повышенным сродством к AMY-рецепторам и демонстрирует пролонгированную активность после подкожного введения (T₁/₂ до 200 ч). Его высокая аффинность делает его мощным анорексигенным агентом с центральным и периферическим действием.

Основное действие Cagrilintide реализуется через:

• суппрессию нейропептида Y (NPY) и агути-связанного пептида (AgRP) в ядрах дугообразного и вентромедиального гипоталамуса;
• активацию проопиомеланокортиновой (POMC) системы, которая инициирует снижение чувства голода;
• снижение дофаминергической активности в вентральной тегментальной области, участвующей в пищевом подкреплении и тяге к высококалорийной пище.

Эти эффекты формируют центральную основу анорексигенного действия Cagrilintide.

Cagrilintide, подобно амилину, влияет на периферическую нервную систему и ЖКТ, вызывая:

• замедление опорожнения желудка;
• снижение постпрандиального выброса инсулина и глюкагона;
• увеличение ощущения сытости и снижение объёма потребляемой пищи.

Таким образом, пептид работает синергично с GLP-1 агонистами, усиливая эффект подавления аппетита и снижая риск реактивной гипогликемии.

Хотя Cagrilintide напрямую не стимулирует секрецию инсулина, он способствует:

• снижению глюкозы натощак и после еды (особенно в комбинации с GLP-1 агонистами);
• снижению HbA1c у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
• уменьшению массы висцерального жира и инсулинорезистентности.

В отличие от инсулинотропных препаратов, он не вызывает гипогликемии, что делает его безопасным для пациентов без СД.

Исследования показали, что Cagrilintide опосредует влияние на дофаминовую систему в контексте пищевого поведения — снижает выброс дофамина при виде пищи, особенно гиперкалорийной. Одновременно отмечается увеличение серотонинергической активности в префронтальной коре, что объясняет улучшение комплаентности и снижение компульсивного переедания.

На фоне применения Cagrilintide у части пациентов наблюдается:

• снижение провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α);
• уменьшение маркеров эндотелиальной дисфункции (VCAM-1, ICAM-1);
• снижение уровня С-реактивного белка.

Эти эффекты особенно выражены при сопутствующем ожирении и метаболическом синдроме, где хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе.

Пептид Cagrilintide был разработан компанией Novo Nordisk как устойчивый к фибриллизации аналог амилина с пролонгированным действием. До перехода к клиническим испытаниям проводились обширные доклинические исследования на животных моделях:

• Грызуны и приматы: модели ожирения (диет-индуцированное ожирение, db/db мыши, Zucker rat) демонстрировали устойчивое снижение массы тела на фоне лечения Cagrilintide, сопоставимое по эффективности с GLP-1 агонистами.
• Поведенческие тесты: выявили снижение спонтанного потребления высококалорийной пищи, уменьшение тревожности и компульсивного пищевого поведения.
• Гистопатология: не выявлено токсических эффектов на ткани поджелудочной железы, печени и почек даже при высоких дозах.

Позитивные доклинические данные послужили основанием для перехода к фазе 1 клинических испытаний в 2018 году.

3.2.1 Фаза 1: безопасность и фармакокинетика

• Цель: оценка переносимости и профиля действия.
• Участники: 96 добровольцев с избыточным весом и без него.
• Результаты:
  • Хорошая переносимость в дозах до 4.5 мг.
  • T₁/₂ около 200 часов, линейная фармакокинетика.
  • Основные побочные эффекты: тошнота, легкое головокружение (дозозависимо).

3.2.2 Фаза 2: эффективность при ожирении

Одно из наиболее значимых испытаний — исследование AM833-1808, опубликованное в The Lancet (2021):

• Дизайн: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 706 участниками с ожирением.
• Интервенции:
  • Cagrilintide в дозах 0.3–4.5 мг/нед;
  • комбинированная терапия с Semaglutide 2.4 мг/нед;
  • сравнение с плацебо.
• Результаты через 26 недель:
  • Снижение массы тела на 10.8% (монотерапия);
  • До 17.1% при комбинации с Semaglutide;
  • Улучшение параметров липидного профиля, артериального давления, HbA1c.
• Профиль безопасности: не отличался существенно от Semaglutide.

3.2.3 Фаза 3: подготовка к регистрации

Компания Novo Nordisk инициировала глобальную программу REDEFINE с 2022 года, включающую:

• более 5000 участников;
• длительность наблюдения — до 68 недель;
• отдельные когорты с метаболическим синдромом, диабетом 2 типа и резистентностью к инкретиновым препаратам;
• комбинированные и монотерапевтические режимы с Cagrilintide 2.4 и 4.5 мг.

Предварительные данные показывают устойчивую динамику массы тела и улучшение качества жизни.

На фоне прочих антиожирительных препаратов (GLP-1, GIP, симпатомиметики) Cagrilintide демонстрирует:

• более выраженный контроль аппетита и снижение тяги к еде;
• меньшую частоту гастроинтестинальных побочных эффектов при меньших дозах;
• потенциал для двойной терапии (amylin + GLP-1), открывающий новое поколение анорексигенных протоколов.

В субанализах по этническим группам, полу и возрасту:

• не обнаружено статистически значимых различий в эффективности;
• у женщин — больший эффект снижения ИМТ при той же дозе;
• у лиц старше 65 лет — лучшая переносимость по сравнению с инкретиновыми аналогами.

Cagrilintide был разработан для подкожного введения один раз в неделю, с целью обеспечения устойчивого анорексигенного эффекта и удобства применения.

4.1.1 Инъекционные формы

• Формат: раствор для подкожных инъекций в предварительно заполненных шприц-ручках;
• Объём введения: от 0.5 до 1.0 мл (в зависимости от дозы);
• Условия хранения: 2–8 °C, стабильность — до 30 дней при комнатной температуре;
• Периодичность: 1 раз в неделю;
• Область введения: живот, бедро, плечо (как и у других пептидов на основе Semaglutide и аналогов GLP-1).

4.1.2 Возможные разработки

На стадии доклинической разработки:

• Depot-формы с пролонгированным высвобождением на 1 месяц;
• Комбинированные инъекционные системы: Cagrilintide + Semaglutide в одной шприц-ручке;
• Интраназальные формы и импланты — обсуждаются, но не реализованы.

4.2.1 Частые побочные эффекты (по данным фазы 2–3)

• Гастроинтестинальные симптомы: тошнота (30–40%), снижение аппетита (25–35%), запоры (10%);
• Головокружение и головная боль: до 8%;
• Реакции в месте инъекции: менее 5%, мягкие, обратимые.

4.2.2 Механизм побочных эффектов

• Связан с действием на центры насыщения в гипоталамусе и активацией рецепторов амилина;
• Снижение аппетита происходит быстро, что может вызывать дискомфорт у чувствительных пациентов.

4.2.3 Способность адаптации

• У большинства пациентов побочные эффекты уменьшаются на 3–4 неделе терапии;
• Подтверждено хорошее профилирование безопасности у лиц пожилого возраста и с диабетом 2 типа.

• Накопительный эффект не наблюдается при стандартной схеме (1 раз в неделю);
• Не выявлено серьёзных побочных эффектов в 68-недельных исследованиях;
• Гепатотоксичность, нефротоксичность и кардиотоксичность не обнаружены.

4.4.1 Абсолютные противопоказания

• Индивидуальная непереносимость компонентов;
• Беременность и период лактации (исследования не проводились).

4.4.2 Относительные ограничения

• Патология ЖКТ с нарушением моторики (например, гастропарез);
• Нейрогенная анорексия;
• С осторожностью — у пациентов с ИМТ <27 кг/м² и без метаболических нарушений.

4.4.3 Комбинирование с другими препаратами

• Безопасно в сочетании с Metformin, SGLT2-ингибиторами и GLP-1 аналогами;
• Не рекомендуется одновременное применение с Pramlintide и другими амилиноподобными средствами из-за риска избыточной потери веса.

Cagrilintide изначально разрабатывался как терапия ожирения, направленная на подавление аппетита и снижение массы тела. Его механизм действия аналогичен природному гормону амилину, который секретируется β-клетками поджелудочной железы наряду с инсулином.

5.1.1 Показания и популяции

• Пациенты с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²);
• Избыточный вес (ИМТ ≥27 кг/м²) с коморбидностью, включая гипертонию, гиперлипидемию, предиабет;
• Пациенты с резистентностью к другим анорексигенным препаратам, включая GLP-1 рецепторные агонисты.

5.1.2 Эффективность терапии

• Снижение массы тела до 17% при комбинированной терапии с Semaglutide;
• Устойчивое подавление аппетита, уменьшение ночных перекусов и компульсивного переедания;
• Снижение общей жировой массы и висцерального жира (по данным DEXA-сканирования).

5.1.3 Особенности действия

• Эффект достигается уже в первые 2–4 недели применения;
• Поддержание эффекта наблюдается при длительной терапии (до 68 недель);
• Позволяет минимизировать потребность в хирургических вмешательствах (бариатрия).

Хотя Cagrilintide не является сахароснижающим средством в узком смысле, он показывает выраженные метаболические улучшения.

• Снижение уровня глюкозы натощак и HbA1c (в сочетании с другими препаратами);
• Повышение инсулиночувствительности и снижение HOMA-IR;
• Нормализация липидного профиля: ТГ, ЛПНП снижаются на 10–20%;
• Улучшение артериального давления и маркеров воспаления (CRP, IL-6).

Благодаря действию на центры насыщения в гипоталамусе, Cagrilintide эффективно подавляет патологические паттерны пищевого поведения.

• Снижение гедонического аппетита и тяги к сладкому;
• Улучшение эмоционального состояния при длительном применении;
• Повышение мотивации к физической активности, отмеченное в субанализах фазы 2.

Применение Cagrilintide у пациентов с синдромом ночного питания и компульсивным перееданием рассматривается как перспективное направление.

Одним из самых значимых векторов развития Cagrilintide является комбинирование с GLP-1 рецепторными агонистами, особенно с Semaglutide и Tirzepatide.

• Cagrilintide + Semaglutide: обеспечивает двойной механизм — активация рецепторов амилина и GLP-1;
• Результаты показывают синергетический эффект, особенно у пациентов с морбидным ожирением и коморбидностями;
• Возможность разработки фиксированных комбинаций в одном шприце (в рамках программы Novo Nordisk).

Также исследуется сочетание с:

• SGLT-2 ингибиторами — для контроля гликемии;
• Модуляторами микробиоты — в целях усиления метаболического ответа.

В ряде публикаций обсуждается возможность применения Cagrilintide в других терапевтических областях:

5.5.1 Алкогольная и пищевая зависимость

• За счёт влияния на дофаминергические пути возможен антикомпульсивный эффект;
• Проводятся доклинические исследования на моделях зависимости у животных.

5.5.2 Нейродегенеративные заболевания

• Cagrilintide улучшает метаболизм глюкозы в ЦНС, что потенциально может быть полезно при болезни Альцгеймера;
• Исследуется в контексте нейропротекции совместно с NAD+ и BDNF-модуляторами.

На сегодняшний день Cagrilintide применяется исключительно в инъекционной форме, предназначенной для подкожного введения (subcutaneous, SC). Разрабатывается и тестируется в виде:

• одноразовых шприц-ручек с предзаполненной дозой;
• флаконов с раствором для подкожного введения (в рамках исследований).

Формы доставки разрабатываются по аналогии с GLP-1 агонистами (Semaglutide, Tirzepatide) с целью удобства самоподкожного введения пациентом.

6.3.1 Стандартные курсы и дозировки

• Начальная доза: 0.3 мг подкожно 1 раз в неделю;
• Титрация: увеличение дозы каждые 2–4 недели;
• Целевая терапевтическая доза: 2.4–4.5 мг 1 раз в неделю;
• Продолжительность курса: от 16 до 68 недель;
• Мониторинг: контроль массы тела, ИМТ, CRP, липидного профиля, HbA1c (при диабете/предиабете).

6.3.2 Комбинированная терапия

• При комбинации с Semaglutide (2.4 мг): Cagrilintide в дозе 2.4–3.0 мг показывает наибольшую эффективность и переносимость;
• Сочетание возможно с другими препаратами (SGLT-2 ингибиторы, метформин), но требует клинической адаптации.

• Абсолютные противопоказания:
  • Беременность и лактация;
  • Возраст <18 лет;
  • Онкологические заболевания в анамнезе;
  • Аллергия на компоненты раствора или амилин-подобные пептиды.
• Относительные противопоказания:
  • Тяжёлые нарушения функции ЖКТ (например, гастропарез);
  • Тяжёлая депрессия, расстройства пищевого поведения;
  • Пациенты с ИМТ <25 (риск избыточного похудения).
• Побочные эффекты:
  • Тошнота, особенно в первые недели;
  • Запоры;
  • Усталость, головная боль;
  • Гипогликемия при комбинации с гипогликемическими средствами.