Пептид Buserelin (Бусерелин)

Определение

Buserelin (Бусерелин) — это синтетический агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), созданный в 1980-е годы как один из первых препаратов, позволяющих управлять гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью. Кратковременное применение вызывает выброс ЛГ и ФСГ (фаза «флэр»), но при длительном введении наступает десенситизация рецепторов и глубокое подавление секреции половых стероидов. В клинике используется для лечения рака предстательной железы, эндометриоза, миомы матки, а также в программах ЭКО для контроля овуляции. Доступен в виде подкожных инъекций, интраназальных форм и депо-имплантов, что позволяет подбирать схему индивидуально для пациента.

История открытия и научный контекст

Введение

Buserelin — синтетический агонист гонадолиберина (GnRH/LHRH), один из первых представителей класса, который изменил онкоурологию и гинекологию: от паллиативного лечения рака предстательной железы до терапии эндометриоза и протоколов ВРТ. Его история — это эволюция от фундаментального открытия GnRH до рационального дизайна устойчивых агонистов, клинических регистраций в 1980‑х и появления множественных лекарственных форм (интраназальные, подкожные растворы и депо‑импланты).

1) От гипоталамического гормона к лекарственному классу

• В 1970‑е гг. были выделены и секвенированы гипоталамические пептиды, включая GnRH — десятимерный гормон, запускающий секрецию ЛГ/ФСГ гипофизом. Это привело к стремительному развитию аналогов с модификациями в «критических» позициях 6, 9 и 10, чтобы усилить аффинность к рецептору и устойчивость к пептидазам. Концепция «агонист → десенситизация» (первичный «флэр» → последующая супрессия гонадотропинов) стала основой для антигонадотропной терапии.

2) Рациональный дизайн Buserelin: химические модификации

Buserelin — классический «долгоживущий» агонист GnRH:

• D‑Ser(tBu) в позиции 6 (повышение аффинности/устойчивости),
• удаление Gly¹⁰ и С‑концевое этиламидирование на Pro⁹ (des‑Gly¹⁰, Pro⁹‑ethylamide).

Эта формула часто приводится как [D‑Ser(tBu)⁶, des‑Gly¹⁰]GnRH‑ethylamide и обеспечивает выраженный агонизм и стойкость к протеолизу.

3) Ранние клинические шаги и «флэр/супрессия»

К началу 1980‑х продемонстрировано: однократные дозы агонистов стимулируют выброс ЛГ/ФСГ (и половых стероидов), но непрерывное/частое введение вызывает десенситизацию рецептора GnRH, падение ЛГ/ФСГ и, как следствие, фармакологическую кастрацию у мужчин и гипоэстрогенное состояние у женщин. Эти принципы были подтверждены для buserelin в клинике в 1984–1990 гг.

4) Первые регистрации и показания

1984 год — среди первых коммерчески доступных LHRH‑аналогов для лечения рака простаты зарегистрированы buserelin и leuprolide. Это зафиксировало переход от хирургической орхиэктомии/эстрогенов к реверсивной медикаментозной супрессии андрогенов. Далее показания расширились на гинекологию (эндометриоз, миома; в ряде стран — вспомогательные репродуктивные технологии).

5) Лекарственные формы и путь к удобству использования

За 1980–1990‑е сформировался набор форм:

• Интраназальный раствор (биодоступность ~2,5–3,3 %; кратность 3 р/сут),
• Подкожный раствор (биодоступность ~70 %),
• Депо‑импланты на 2–3 месяца (6,3 и 9,45 мг базового вещества).

Это позволило индивидуализировать терапию: от быстрой индукции супрессии до поддержания на депо‑форме, а также использовать интраназальную схему в гинекологии.

6) Расширение применения: онкоурология, гинекология, репродуктология

• Рак простаты: buserelin продемонстрировал эффективность, сопоставимую с орхиэктомией или высокими дозами эстрогенов, но с более благоприятным профилем безопасности. В реальной практике закрепился как стандарт андроген‑депривационной терапии (АДТ) наряду с другими агонистами GnRH.
• Эндометриоз/миома: использование гипоэстрогенного окна для регресса очагов и контроля симптомов; интраназальные схемы исторически популярны в Европе/Канаде.
• ВРТ/IVF: протоколы с агонистами GnRH (в т. ч. buserelin) позволили контролировать эндогенную ось, предотвращать преждевременный пик ЛГ и синхронизировать стимуляцию.

7) Фармакокинетика и технологический прогресс

Ключевая задача — продлить действие и сгладить «флэр». У buserelin T½ ~50–80 мин IV; ~80 мин SC; 1–2 ч IN, при этом депо‑импланты обеспечивают контролируемое высвобождение 20–30 дней на цикл. Совершенствование полимерных матриц привело к более предсказуемой супрессии и удобству пациентам.

8) Коммерческие названия и области применения

Buserelin широко известен под торговыми названиями Suprefact/Suprecur (чел. медицина) и Receptal (ветеринария), выпускался также под региональными брендами. Это подчёркивает зрелость молекулы и многолетний опыт её применения в разных клинических нишах.

9) Значение молекулы в истории класса

Buserelin — один из «первых ласточек» класса агонистов GnRH, вместе с leuprolide и triptorelin сформировавший новый стандарт гормональной супрессии: обратимый, управляемый, сопоставимый по эффективности с хирургическими подходами. Исторически он стал мостом от фундаментальной нейроэндокринологии к повседневной онкологической и гинекологической практике.

Итог

Путь buserelin — это хрестоматийный пример трансляционной медицины: рациональный пептидный дизайн → ранние клинические успехи (1980‑е) → масштабирование показаний и форм → стандарт терапии в онкоурологии и гинекологии. На фоне новых антагонистов GnRH молекула остаётся важным ориентиром по эффективности, доказательной базе и удобству в реальной клинике.

Основные источники:

1. Schally A.V. The development of luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) analogs: the buserelin story. Peptides. 1989;10(1):15–28.
2. Matsuo H, Baba Y, Nair R.M, Arimura A, Schally A.V. Structure of the porcine LH‑ and FSH‑releasing hormone. I. The proposed amino acid sequence. Biochem Biophys Res Commun. 1971;43(6):1334–1339.
3. Conn P.M, Crowley W.F. Jr. Gonadotropin‑releasing hormone and its analogs. N Engl J Med. 1994;324(2):93–103.
4. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M, Rivier J.E, Aubert M.L. Pharmacological profile of GnRH agonists and antagonists: structural basis for biological activity. Peptides. 1998;19(3):401–415.

Механизм действия

Введение

Buserelin — синтетический агонист гонадотропин‑рилизинг‑гормона (GnRH/LHRH), созданный на основе модификации эндогенного декапептида. Его основная особенность: при кратковременном введении он имитирует действие GnRH, стимулируя секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), но при продолжительном применении вызывает десенситизацию рецепторов GnRH в гипофизе, что ведёт к глубокому подавлению продукции гонадотропинов и, следовательно, снижению уровня половых стероидов (эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин).

Этот дуализм механизма («флэр» → супрессия) стал основой его клинического использования.

1. Связь с GnRH‑рецептором

1.1. Рецептор GnRH

• Относится к классу GPCR (семейство рецепторов, сопряжённых с G‑белками).
• Локализуется в клетках аденогипофиза (гонадотрофах).
• В норме активируется эндогенным GnRH, который выделяется гипоталамусом пульсирующим образом.

1.2. Buserelin и модификации

• Замена в 6‑й позиции на D‑Ser(tBu) и С‑концевое этиламидирование сделали пептид устойчивым к протеолизу и более аффинным к рецептору.
• В отличие от эндогенного GnRH, который быстро разрушается, buserelin действует дольше и мощнее.

2. Двухфазный механизм действия

2.1. Фаза «флэр» (первые дни терапии)

• Первоначальная стимуляция GnRHR → резкий выброс ЛГ и ФСГ.
• У мужчин → повышение тестостерона.
• У женщин → усиление секреции эстрогенов и прогестерона.
• Клинически:
  • у пациентов с раком простаты это может вызвать временное усиление симптомов (боль в костях, обострение обструкции мочевых путей);
  • у женщин — возможна стимуляция овуляции (этот эффект используется в ВРТ).

2.2. Фаза десенситизации (через 1–3 недели)

• Постоянная активация рецепторов приводит к их интернализации и даунрегуляции.
• Секреция ЛГ и ФСГ падает до минимума.
• Гонады перестают продуцировать стероиды.
• Итог: фармакологическая кастрация у мужчин и гипоэстрогенное состояние у женщин.

3. Молекулярные сигнальные пути

• Активация GnRHR сопряжена с Gq/11‑белками.
• Запуск PLC → IP3/DAG → выброс Ca²⁺ и активация PKC.
• В норме это приводит к стимуляции синтеза ЛГ/ФСГ.
• Но при постоянной стимуляции рецептор быстро теряет чувствительность → «молчание» сигнала.
• Одновременно изменяется экспрессия гонадотропиновых генов (LHβ, FSHβ).

4. Эффекты на гипоталамо‑гипофизарно‑гонадную ось

4.1. У мужчин

• Снижение ЛГ → ↓ стимуляции клеток Лейдига → падение тестостерона (>90 %).
• Итог: подавление роста андрогензависимых опухолей (рак простаты).

4.2. У женщин

• Снижение ЛГ/ФСГ → ↓ стимуляции яичников → падение эстрогенов.
• Итог: «искусственная менопауза», регресс эндометриоза, миом.
• Используется также в программах ВРТ: короткий курс до десенситизации предотвращает преждевременный пик ЛГ.

5. Сравнение с эндогенным GnRH

• GnRH действует только при пульсирующей секреции (частота ~90 мин).
• При непрерывном введении эндогенный GnRH тоже вызывает десенситизацию, но быстро разрушается.
• Buserelin устойчив и потому способен воспроизвести этот эффект в клинике.

6. Сравнение с антагонистами GnRH

6.1. Агонисты (buserelin, leuprolide, triptorelin):

• Первичный флэр → потом супрессия.
• Нужно перекрывать флэр (например, антиандрогенами у мужчин).
• Долгий клинический опыт.

6.2. Антагонисты (цетрореликс, дегареликс):

• Блокируют GnRHR сразу, без фазы флэр.
• Быстрее достигают супрессии, но имеют другие фармакокинетические особенности.

7. Системные последствия

• У мужчин: фармакологическая кастрация → ↓ PSA, регресс опухоли, но также побочные эффекты (потеря либидо, саркопения, остеопороз).
• У женщин: гипоэстрогенное состояние → аменорея, облегчение боли при эндометриозе, но риск остеопороза, вазомоторные симптомы.
• У обоих полов: обратимость после отмены.

8. Перспективы и нюансы

• Buserelin демонстрирует предсказуемую динамику супрессии, но требует осторожности на этапе флэр.
• Новые депо‑формы обеспечивают ровный уровень препарата и минимизацию колебаний.
• Сравнение с антагонистами показывает: у buserelin более постепенный вход в терапию, но более широкая доказательная база.

Итог

Механизм действия buserelin основан на его долгом связывании с GnRH‑рецепторами. Краткосрочно он вызывает всплеск гонадотропинов, но при продолжительном введении приводит к десенситизации рецептора и угнетению всей оси гипоталамус–гипофиз–гонады. Это даёт контролируемое состояние «обратимой кастрации» или «фармакологической менопаузы», используемое в онкологии и гинекологии.

Основные источники:

1. Conn P.M, Crowley W.F. Jr. Gonadotropin‑releasing hormone and its analogs. N Engl J Med. 1991;324(2):93–103.
2. Millar R.P, Pawson A.J, Morgan K, Rissman E.F. Diversity of actions of GnRHs mediated by ligand‑induced selective signaling. Front Neuroendocrinol. 2008;29(1):17–35.
3. Naor Z. Signaling by G‑protein‑coupled receptor (GPCR): studies on the GnRH receptor. Front Neuroendocrinol. 2009;30(1):10–29.
4. Belchetz P.E, Plant T.M, Nakai Y, Keogh E.J, Knobil E. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin‑releasing hormone. Science. 1978;202(4368):631–633.

Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования buserelin сыграли ключевую роль в понимании его фармакодинамики и клинического потенциала. В отличие от нативного GnRH, который разрушается за минуты, buserelin был сконструирован для устойчивости и длительного действия. Эксперименты на клетках и животных показали:

• выраженную агонистическую активность на GnRH‑рецептор,
• двухфазный эффект (флэр → супрессия),
• обратимую регуляцию гипофизарно‑гонадной оси,
• потенциал в онкоурологии, гинекологии и репродуктологии.

1. In vitro исследования

1.1. Клетки гипофиза

• В культуре гонадотрофов buserelin вызывал выброс ЛГ и ФСГ.
• При длительном воздействии — даунрегуляция рецепторов GnRHR, падение экспрессии генов LHβ и FSHβ.
• В сравнении с GnRH: более мощный и устойчивый агонистический эффект.

1.2. Клеточные линии опухолей

• В линиях клеток рака предстательной железы (LNCaP) — косвенный антипролиферативный эффект через андрогенную депривацию.
• В эндометриоидных культурах — снижение пролиферации при длительной экспозиции.

1.3. Сравнение с другими агонистами

• Buserelin обладал большей биодоступностью и аффинностью к рецептору, чем нативный GnRH.
• По силе эффекта сопоставим с лейпрорелином, но отличался более высокой относительной активностью в коротких тестах.

2. Ex vivo исследования

• В срезах гипофиза животных buserelin усиливал выброс гонадотропинов.
• При непрерывной экспозиции — падение ответа на пульсации GnRH.
• Подтверждён механизм десенситизации рецепторов.

3. In vivo исследования: животные модели

3.1. Грызуны (крысы, мыши)

• Однократные инъекции buserelin → резкий выброс ЛГ/ФСГ.
• Хроническое введение → падение уровней ЛГ/ФСГ, атрофия гонад.
• У самцов: снижение массы яичек, подавление сперматогенеза.
• У самок: ановуляция, атрофия матки и яичников.

3.2. Крупные животные

• У собак и овец buserelin вызывал фармакологическую кастрацию при длительном введении.
• У коров и свиней использовался для индукции овуляции (ветеринарные протоколы).

3.3. Модели онкологии

• В моделях рака простаты на крысах: подавление роста опухоли через снижение тестостерона.
• В моделях эндометриоза у обезьян: регресс очагов эндометриоидной ткани.

4. Репродуктивные исследования

4.1. Мужская фертильность

• В низких дозах и кратковременных курсах buserelin вызывал стимуляцию сперматогенеза.
• При длительном введении — обратимая азооспермия.

4.2. Женская фертильность

• В «коротких протоколах» buserelin использовался для индукции овуляции у самок животных.
• В «длительных протоколах» — для полной супрессии, что моделировало клинические программы ЭКО.

5. Фармакокинетика в доклинике

• Подкожное введение: T½ у крыс ~60–90 минут, высокая биодоступность.
• Интраназально: низкая, ~2–5 %, но достаточная для репродуктивных моделей.
• Импланты: поддержание стабильных концентраций до 30 дней.

6. Сравнительные исследования с антагонистами GnRH

• В отличие от антагонистов (цетрореликс, дегареликс), buserelin вызывал начальный флэр.
• Но при долгосрочном введении обеспечивал такую же или более глубокую супрессию ЛГ/ФСГ.
• На животных показана полная обратимость после отмены (через 4–6 недель).

7. Токсикологические данные

• Основной эффект — гипогонадизм (ожидаемый фармакодинамический результат).
• Специфической токсичности не выявлено.
• Долгосрочные исследования на животных показали:
  • снижение массы костной ткани,
  • обратимая атрофия гонад,
  • нет канцерогенных эффектов.

8. Доклинические выводы

• Buserelin демонстрирует высокую агонистическую активность и воспроизводит все эффекты GnRH.
• Отличается от эндогенного гормона устойчивостью и длительным действием.
• Подтверждена обратимость эффектов после отмены.
• Основные области доклинического применения:
  • онкоурологические модели,
  • гинекологические модели (эндометриоз),
  • репродуктивная медицина.

Итог

Доклинические исследования buserelin доказали его эффективность и предсказуемость:

• короткий курс → стимуляция,
• длительный курс → супрессия.

Эти данные позволили перейти к клинике и использовать препарат в лечении рака простаты, эндометриоза, миомы и в программах ВРТ.

Основные источники:

1. Schally A.V. Development of luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) analogs: from bench to bedside. Peptides. 1989;10(1):15–28.
2. Conn P.M. Molecular mechanisms of gonadotropin‑releasing hormone action. Endocr Rev. 1994;15(5):659–682.
3. Kiesel L, Rody A, Greb R.R. Clinical use of GnRH agonists and antagonists in reproductive medicine. Endocr Rev. 2020;41(5):631–667.
4. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M, Rivier J.E, Aubert M.L. Pharmacological profile of GnRH agonists and antagonists: structural basis for biological activity. Peptides. 1998;19(3):401–415.

Формы введения и безопасность

Введение

Buserelin относится к синтетическим агонистам GnRH, и его эффективность зависит от пути введения и режима дозирования. Благодаря высокой устойчивости к протеолизу он может применяться различными способами: подкожно, интраназально, в форме длительно действующих депо‑имплантов. Эти формы были разработаны для того, чтобы обеспечить как гибкость применения (короткие протоколы в ВРТ), так и длительную стабильную супрессию (онкоурология, эндометриоз).

1. Формы введения

1.1. Подкожные инъекции (SC)

• Биодоступность: высокая (~70–80 %).
• Фармакокинетика: T½ 60–90 мин, но биологический эффект (супрессия ЛГ/ФСГ) длится дольше за счёт десенситизации.
• Применение: чаще в онкоурологии на старте терапии или в краткосрочных репродуктивных схемах.

1.2. Интраназальное введение (IN)

• Биодоступность: низкая (~2,5–3,3 %).
• Особенность: требует частого введения (3–4 раза в день).
• Преимущество: неинвазивно, удобно для длительного использования у женщин (эндометриоз, ВРТ).
• Недостаток: зависимость от комплаенса пациента, вариабельность абсорбции.

1.3. Депо‑импланты

• Разработаны для обеспечения стабильного высвобождения препарата.
• Дозы: 6,3 мг и 9,45 мг (обычно каждые 2–3 месяца).
• Применение: рак простаты, миома, эндометриоз.
• Преимущество: поддержание равномерного уровня, минимум колебаний.

2. Фармакокинетика

• IV: T½ ~50 мин.
• SC: T½ ~60–90 мин, биодоступность ~70 %.
• IN: Tmax через 1 ч, биодоступность ~3 %.
• Depot: постоянное выделение в течение 8–12 недель.

Метаболизм: пептидазы крови и тканей; активные метаболиты отсутствуют.

Элиминация: почки и печень, преимущественно как пептидные фрагменты.

3. Безопасность и побочные эффекты

3.1. Связанные с механизмом действия

• Флэр‑синдром: временное усиление симптомов (боль при РПЖ, кровотечения при эндометриозе).
• Гипогонадизм: приливы, потливость, снижение либидо, остеопороз, саркопения.
• Гипоэстрогенные симптомы у женщин: сухость влагалища, головные боли, эмоциональная лабильность.

3.2. Побочные эффекты по путям введения

• SC: местные реакции (покраснение, зуд, уплотнение).
• IN: раздражение слизистой, ринит, иногда носовые кровотечения.
• Depot: местные воспалительные реакции, редко — абсцесс.

3.3. Долгосрочные риски

• Потеря костной массы (особенно при длительных курсах у женщин).
• Метаболические нарушения (инсулинорезистентность, изменения липидного профиля).
• Психоэмоциональные расстройства (депрессия, тревожность).

4. Ограничения применения

• Беременность и лактация — противопоказано.
• Детский возраст — ограниченные показания.
• Риск обострения опухоли при раке простаты в начале (требуется комбинация с антиандрогенами).
• Ограничение по длительности при эндометриозе (обычно не более 6 мес. без «add‑back терапии»).

5. Перспективы улучшения безопасности

• Разработка ультрадепо‑имплантов (на 6 мес. и более).
• Комбинированные схемы с антиандрогенами или «add‑back терапией» эстрогенами/гестагенами для снижения гипоэстрогенных эффектов.
• Возможность пероральных форм GnRH‑аналогов (в стадии разработки).

6. Сравнительная характеристика форм введения

Итог

Buserelin доступен в трёх клинически значимых формах: подкожной, интраназальной и депо‑имплантах. Каждая из них имеет свои преимущества и ограничения.

• SC — быстрый и предсказуемый эффект.
• IN — удобство, но менее надёжно.
• Depot — «золотой стандарт» для длительной терапии.

Безопасность buserelin в целом хорошая, побочные эффекты обусловлены не столько токсичностью препарата, сколько его фармакологическим действием (гипогонадизм). В современных протоколах эти риски минимизируются благодаря «add‑back терапии», комбинациям с антиандрогенами и правильному выбору формы.

Основные источники:

1. Kiesel L, Rody A, Greb R.R. Clinical use of GnRH agonists and antagonists in reproductive medicine. Endocr Rev. 2020;41(5):631–667.
2. Conn P.M. Molecular mechanisms of gonadotropin‑releasing hormone action. Endocr Rev. 1994;15(5):659–682.
3. Schally A.V. The development of luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) analogs: the buserelin story. Peptides. 1989;10(1):15–28.
4. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M, Rivier J.E, Aubert M.L. Pharmacological profile of GnRH agonists and antagonists: structural basis for biological activity. Peptides. 1998;19(3):401–415.

Клиническое применение и перспективы

Введение

Buserelin стал одним из первых агонистов GnRH, вошедших в клинику в 1980‑х, и сразу занял прочное место в терапии андроген‑ и эстрогензависимых заболеваний. Его главное клиническое свойство — способность индуцировать фармакологическую кастрацию (обратимую, предсказуемую, управляемую). Применение buserelin радикально изменило подходы в онкоурологии, гинекологии и репродуктивной медицине, а перспективы расширяются на новые области, включая профилактику рецидивов опухолей и комбинированные схемы терапии.

1. Рак предстательной железы (РПЖ)

1.1. Историческое значение

• До появления агонистов GnRH лечение РПЖ ограничивалось орхиэктомией или высокими дозами эстрогенов.
• Buserelin стал первой альтернативой, обеспечив сопоставимый эффект снижения тестостерона без необратимых вмешательств.

1.2. Механизм

• После периода «флэр» (стимуляция секреции тестостерона) наступает супрессия → падение тестостерона до кастрационного уровня (<50 нг/дл).

1.3. Клинические результаты

• Исследования 1980–1990‑х показали: эффективность buserelin сопоставима с хирургической кастрацией.
• Снижение уровня PSA, уменьшение симптомов обструкции, облегчение костной боли.
• В сочетании с антиандрогенами («комбинированная андрогенная блокада») минимизируется эффект «флэр».

1.4. Перспективы

• Использование buserelin и других агонистов GnRH остаётся стандартом первой линии в гормональной терапии РПЖ.
• Комбинации с антиандрогенами второго поколения (абиратерон, энзалутамид) открывают новые горизонты.

2. Эндометриоз

2.1. Роль в патогенезе

• Эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, чувствительное к снижению уровня эстрогенов.

2.2. Эффективность buserelin

• Применение buserelin (IN или SC) приводит к регрессу очагов эндометриоза и значительному облегчению боли.
• Клинические исследования показали улучшение качества жизни у большинства пациенток в течение 3–6 мес. терапии.

2.3. Ограничения

• Симптомы часто возвращаются после прекращения терапии.
• Гипоэстрогенные побочные эффекты (остеопороз, приливы).
• Поэтому часто назначается «add‑back терапия» (низкие дозы эстрогенов/гестагенов).

3. Миома матки

• Buserelin снижает размер миомы за счёт подавления эстрогенов.
• Используется перед операцией для уменьшения размеров узлов и кровотечений.
• В монотерапии эффект временный: после отмены узлы постепенно возвращаются к исходным размерам.

4. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)

4.1. Роль в IVF‑протоколах

• В ВРТ главная задача — контроль эндогенной секреции ЛГ, чтобы предотвратить преждевременный пик и овуляцию.
• Buserelin используется в длинных протоколах (супрессия перед стимуляцией гонадотропинами).

4.2. Клинические результаты

• Применение buserelin улучшает синхронизацию фолликулогенеза, повышает число зрелых ооцитов.
• Увеличивается частота успешных циклов IVF.

5. Другие показания

• Гормонозависимый рак молочной железы — изучался как часть комплексной терапии.
• Преждевременное половое созревание — подавление гипоталамо‑гипофизарной оси у детей.
• Ветеринария — индукция овуляции у крупного рогатого скота (под названием Receptal®).

6. Побочные эффекты в клинике

• У мужчин: приливы, снижение либидо, саркопения, остеопороз, анемия.
• У женщин: вазомоторные симптомы, гипоэстрогенное состояние, снижение минеральной плотности кости.
• На старте терапии РПЖ: риск обострения симптомов (нужна комбинация с антиандрогенами).

7. Перспективы применения

7.1. Онкоурология

• Buserelin продолжает использоваться, но постепенно уступает место антагонистам GnRH (дегареликс), которые действуют быстрее и без «флэр».
• Однако buserelin остаётся востребованным благодаря доступности и доказательной базе.

7.2. Гинекология

• Новые протоколы включают комбинированное применение с «add‑back терапией» для снижения побочных эффектов.
• Перспективы — профилактика рецидивов эндометриоза после хирургии.

7.3. Репродуктология

• Использование в коротких протоколах, минимизирующих гипоэстрогенные эффекты.
• В перспективе — сравнение с антагонистами GnRH (цетрореликс, ганиреликс) для оптимизации IVF.

Итог

Buserelin занял прочное место в клинической практике:

• Рак простаты — стандартная гормональная терапия.
• Эндометриоз и миома — временная регрессия очагов, контроль симптомов.
• ВРТ — оптимизация IVF‑протоколов.
• Другие показания — гормонозависимые опухоли, преждевременное половое созревание.

Перспективы:

• Комбинированные схемы в онкоурологии,
• «Add‑back терапия» в гинекологии,
• Сравнение и конкуренция с антагонистами GnRH,
• Возможность персонализированной гормональной терапии.

Основные источники:

1. Conn P.M, Crowley W.F. Jr. Gonadotropin‑releasing hormone and its analogs: clinical applications. N Engl J Med. 1991;324(2):93–103.
2. Kiesel L, Rody A, Greb R.R. Clinical use of GnRH agonists and antagonists in reproductive medicine. Endocr Rev. 2020;41(5):631–667.
3. Schally A.V. Development of luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) analogs: from bench to bedside. Peptides. 1989;10(1):15–28.
4. Fraser H.M. Clinical applications of GnRH analogues. J Reprod Fertil Suppl. 1993;46:227–239. PMID:8386846.
5. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M, Rivier J.E, Aubert M.L. Pharmacological profile of GnRH agonists and antagonists: structural basis for biological activity. Peptides. 1998;19(3):401–415.

Применение и дозировки

Введение

Buserelin — один из первых синтетических агонистов GnRH, который применяется более 40 лет. Его эффективность напрямую зависит от режима дозирования: кратковременные курсы приводят к стимуляции репродуктивной оси, а длительные — к глубокой супрессии. В клинической практике закрепились разные схемы в зависимости от показаний: онкоурология, гинекология, ВРТ, эндометриоз, миома матки, преждевременное половое созревание.

1. Рак предстательной железы (РПЖ)

1.1. Цели терапии

• Быстрое и стабильное снижение тестостерона до «кастрационного» уровня (<50 нг/дл).
• Поддержание длительной супрессии для контроля опухоли.

1.2. Схемы

• Подкожно (SC): 500 мкг 3 раза в день (стартовая терапия).
• Интраназально (IN): 900 мкг/сут (по 300 мкг 3 раза в день).
• Depot‑имплант: 6,3 мг или 9,45 мг каждые 2–3 месяца подкожно.

1.3. Особенности

• Для профилактики «флэр‑синдрома» первые 2–3 недели назначают антиандрогены (бикалутамид, флутамид).
• Depot‑формы предпочтительнее для долгосрочной терапии.

2. Эндометриоз

2.1. Цели терапии

• Подавление эстрогенов, регресс эндометриоидных очагов, уменьшение боли.

2.2. Схемы

• IN: 900 мкг/сут (по 150–300 мкг 3 раза в день).
• SC: 500–600 мкг 1–2 раза в день.
• Depot: 6,3 мг каждые 2 месяца подкожно.

2.3. Длительность

• Обычно 3–6 месяцев.
• При необходимости более длительных курсов — обязательно с «add‑back терапией» (низкие дозы эстрогенов или прогестинов для защиты костей).

3. Миома матки

• SC: 500 мкг 3 раза в день.
• IN: 900 мкг/сут.
• Depot: 6,3 мг каждые 2 месяца.
• Длительность курса: 3–6 мес. (обычно до операции для уменьшения узлов и кровотечений).

4. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)

4.1. Длинный протокол

• Начало: за 21–24 дня до стимуляции (лютеиновая фаза предшествующего цикла).
• IN: 600–900 мкг/сут (по 150–300 мкг 3 раза в день).
• После достижения супрессии (низкий эстрадиол, отсутствие фолликулов) — подключают стимуляцию гонадотропинами.

4.2. Короткий протокол

• Начало: в раннюю фолликулярную фазу.
• IN или SC: 300–900 мкг/сут.
• Используется для стимуляции овуляции при IVF у отдельных категорий пациенток.

5. Преждевременное половое созревание

• Применяются Depot‑импланты.
• Дозировка: 6,3–9,45 мг каждые 2–3 месяца подкожно.
• Эффект: подавление секреции ЛГ/ФСГ, стабилизация роста и развития.

6. Ветеринарные протоколы (дополнительно)

• Под торговым названием Receptal® используется у КРС и свиней для индукции овуляции и синхронизации цикла.
• Дозы: 10–20 мкг/животное (однократно SC или IM).

7. Сравнение режимов дозирования

8. Ключевые моменты безопасности дозирования

• Начало терапии у мужчин всегда требует антиандрогенов на старте.
• Длительные курсы у женщин должны сопровождаться «add‑back терапией».
• Контроль: уровни ЛГ/ФСГ, эстрадиола/тестостерона, минеральной плотности костей.
• Отмена препарата → постепенное восстановление функции гонад.

Итог

Buserelin применяется в разных формах и дозировках:

• РПЖ: Depot‑импланты (6,3–9,45 мг каждые 2–3 мес).
• Эндометриоз/миома: IN 900 мкг/сут или Depot 6,3 мг каждые 2 мес (3–6 мес).
• ВРТ: IN 600–900 мкг/сут в длинных/коротких протоколах.
• ППС: Depot 6,3–9,45 мг каждые 2–3 мес.

Эти схемы доказали высокую эффективность, а гибкость форм позволяет индивидуализировать терапию под пациента.

Основные источники:

1. Kiesel L, Rody A, Greb R.R. Clinical use of GnRH agonists and antagonists in reproductive medicine. Endocr Rev. 2020;41(5):631–667.
2. Conn P.M, Crowley W.F. Jr. Gonadotropin‑releasing hormone and analogs in clinical practice. N Engl J Med. 1991;324(2):93–103.
3. Fraser H.M. GnRH analogues: preclinical and clinical experience. J Reprod Fertil Suppl. 1993;46:227–239. PMID:8386846.
4. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M, Rivier J.E, Aubert M.L. Pharmacological profile of GnRH agonists and antagonists: structural basis for biological activity. Peptides. 1998;19(3):401–415.