Пептид Angiotensin II (Ангиотензин II)

Определение

Angiotensin II (Ангиотензин II) — биологически активный вазоактивный пептид и ключевой эффектор ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы (РААС). Он вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления, стимулирует секрецию альдостерона и задерживает натрий в организме. Кроме того, пептид оказывает воспалительные и иммуномодулирующие эффекты, влияет на ремоделирование тканей и фиброз. Его действие опосредуется через рецепторы AT₁ и AT₂, что делает его важной мишенью для антигипертензивной терапии (например, при применении сартанов).

Блок 1. История открытия

Введение

Angiotensin II (Ang II) — октопептид, который сегодня считается главным эффекторным гормоном ренин‑ангиотензиновой системы (РААС). Его роль в регуляции артериального давления, водно‑солевого баланса и патогенезе сердечно‑сосудистых заболеваний известна каждому врачу. Однако понимание природы Ang II появилось не сразу: открытие было результатом почти полувековых исследований, объединяющих физиологию, биохимию и клинические наблюдения.

Первые шаги: почка как источник гипертензии (конец XIX – начало XX вв.)

Истоки истории Ang II уходят к работам Роберта Тигерштедта и Пера Бергмана (1898 г.), которые показали, что введение экстракта почки вызывает повышение артериального давления у кроликов. Они назвали этот фактор ренином, но его природа оставалась загадкой.

В 1934 году Голдблатт доказал, что ишемия почек у собак вызывает стойкую гипертензию. Эти наблюдения укрепили идею о том, что почка выделяет специфический прессорный агент.

Два открытия — одна молекула (1939–1940 гг.)

Независимо друг от друга, две группы исследователей сообщили о выделении вещества, вызывающего вазоконстрикцию:

• Ирвин Пейдж (Irvine Page, США) назвал его angiotonin.
• Эдуардо Браун‑Менендес (Аргентина) — hypertensin.

Позже выяснилось, что это одно и то же соединение. В 1950‑е годы международное научное сообщество договорилось объединить термины, и родилось название angiotensin.

Разделение на Ang I и Ang II (1950‑е гг.)

Биохимики Ске́ггс и соавторы (1954–1956 гг.) установили, что существует две формы ангиотензина:

• Angiotensin I — декапептид, относительно неактивный.
• Angiotensin II — октопептид, обладающий мощным прессорным действием.

Они показали, что Ang I превращается в Ang II с помощью ангиотензин‑превращающего фермента (ACE), главным образом в лёгких.

Таким образом, именно Ang II был признан конечным эффектором, ответственным за вазоконстрикцию и регуляцию давления.

Первые функциональные открытия (1960–1970‑е гг.)

В эти годы было установлено:

• Ang II стимулирует секрецию альдостерона в надпочечниках.
• Он вызывает сужение артериол и рост системного давления.
• Влияет на симпатическую нервную систему, усиливая выброс норадреналина.

Постепенно формировалось понимание, что Ang II — многофункциональный гормон, действующий на сердце, сосуды, почки и эндокринные железы.

Эпоха фармакологии: ингибиторы ACE (1970–1980‑е гг.)

Открытие структуры Ang II и механизма его образования вдохновило фармакологов.

• В 1975 г. был синтезирован первый ингибитор ACE — каптоприл.
• Он блокировал превращение Ang I в Ang II и стал революцией в лечении гипертензии и сердечной недостаточности.

Это событие подтвердило ключевую роль Ang II как патогенного звена в кардиологии и нефрологии.

Современные исследования: новые функции Ang II (1990–2020‑е гг.)

Со временем выяснилось, что Ang II участвует не только в регуляции давления:

• стимулирует фиброз и ремоделирование тканей;
• вызывает окислительный стресс и воспаление;
• влияет на рост клеток и апоптоз;
• играет роль в патогенезе диабета, почечной недостаточности, атеросклероза, инсульта.

Параллельно открытие рецепторов AT1 и AT2 позволило создать новый класс лекарств — блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны).

Итог исторического пути

История Ang II — это пример того, как от простого наблюдения («почка повышает давление») наука пришла к:

• открытию пептида;
• расшифровке его структуры и механизма действия;
• созданию целой группы препаратов, которые изменили прогноз миллионов пациентов.

Сегодня Ang II — это не просто «гормон давления», а универсальный регулятор гомеостаза и патологии, от сердечно‑сосудистых до иммунных заболеваний.

Основные источники:

1. Tigerstedt R., Bergman P. Niere und Kreislauf. Skandinavisches Archiv für Physiologie. 1898;8:223–271.
2. Goldblatt H., et al. Studies on experimental hypertension. J Exp Med. 1934;59(3):347–379.
3. Page I.H., Helmer O.M. Angiotonin, a new pressor substance. J Exp Med. 1940;71(1):29–42.
4. Braun‑Menéndez E., et al. Hypertensin: a new vasoactive substance. Nature. 1940;145:995.
5. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. The existence of two forms of hypertensin. J Exp Med. 1956;103(3):295–299.
6. Ferrario C.M. A brief history of the renin–angiotensin system. Hypertension. 2006;48(6):991–997.

Блок 2. Механизм действия

Введение

Angiotensin II (Ang II) — это октопептид (Asp‑Arg‑Val‑Tyr‑Ile‑His‑Pro‑Phe), образующийся из Angiotensin I под действием ангиотензин‑превращающего фермента (ACE). Он является главным эффекторным гормоном ренин‑ангиотензиновой системы (РААС).

Ang II действует как эндокринный, паракринный и аутокринный регулятор, влияя на сосуды, сердце, почки, эндокринные органы, нервную и иммунную систему. Его эффекты реализуются через взаимодействие с рецепторами и запуск сложных внутриклеточных каскадов.

1. Биосинтез Ang II

1. Ангиотензиноген (α2‑глобулин печени) → расщепляется ренином → образуется Ang I (декапептид).
2. ACE (кининаза II) отщепляет 2 аминокислоты от Ang I → формируется Ang II (октопептид).
3. Дополнительные пути:
   • Chymase (сериновая протеаза) также превращает Ang I → Ang II (особенно в сердце и сосудах).
   • Это объясняет, почему эффект ACE‑ингибиторов не всегда полный (альтернативный путь образования Ang II).

2. Рецепторы Ang II

2.1. AT1‑рецепторы (основные эффекты)

• Находятся в сосудах, сердце, почках, надпочечниках, мозге.
• При связывании Ang II → активируют G‑белки (Gq и Gi) → каскады IP3/DAG и Ca²⁺.
• Основные эффекты:
  • Вазоконстрикция (сужение артериол).
  • Повышение системного давления.
  • Стимуляция секреции альдостерона.
  • Активация симпатической нервной системы.
  • Фиброз и гипертрофия тканей.
  • Усиление воспаления и оксидативного стресса.

2.2. AT2‑рецепторы (противоположные эффекты)

• Экспрессируются преимущественно в эмбриональных тканях, но сохраняются в сердце, мозге, сосудах.
• Их активация вызывает:
  • Вазодилатацию (через NO и брадикинин).
  • Антипролиферацию и апоптоз.
  • Противовоспалительные эффекты.
• Таким образом, баланс AT1/AT2 определяет итоговое действие Ang II.

2.3. Другие рецепторы

• AT4‑рецепторы (для Ang IV, продукта распада Ang II) — связаны с когнитивными функциями.
• Mas‑рецептор (для Ang‑(1–7), конкурирующего метаболита) — реализует кардиопротективные эффекты.

3. Сосудистые эффекты

Вазоконстрикция

• Ang II действует на артериолы (особенно почечные и висцеральные).
• Усиление Ca²⁺ в гладких мышцах → сокращение → повышение общего периферического сопротивления.

Эндотелиальные эффекты

• Ang II стимулирует выработку эндотелина‑1 (вазоконстриктор).
• Уменьшает продукцию NO (вазодилататор).
• Итог: дисбаланс в сторону сужения сосудов.

4. Эндокринные эффекты

Альдостерон

• Ang II стимулирует клубочковую зону надпочечников.
• Повышает синтез альдостерона → задержка Na⁺ и воды → рост объёма циркулирующей крови.

Вазопрессин (АДГ)

• Ang II усиливает секрецию вазопрессина гипофизом → дополнительная задержка жидкости.

Катехоламины

• Ang II усиливает выброс норадреналина из симпатических нервных окончаний.
• Повышает чувствительность сосудов к адреналину.

5. Почечные эффекты

• Сужение эфферентных артериол → поддержание клубочковой фильтрации при снижении давления.
• Усиление реабсорбции Na⁺ в проксимальных канальцах.
• Стимуляция секреции ренина (через отрицательную обратную связь).

Таким образом, Ang II одновременно регулирует и давление, и баланс жидкости.

6. Сердечно‑сосудистые эффекты

• Гипертрофия миокарда (через MAP‑киназы, активацию генов роста).
• Фиброз миокарда и сосудов (через TGF‑β).
• Ремоделирование сердца при гипертензии и сердечной недостаточности.

7. Иммунные и воспалительные эффекты

Современные исследования показали, что Ang II — это не только гормон давления, но и провоспалительный медиатор:

• активирует NADPH‑оксидазу → образование свободных радикалов (ROS);
• стимулирует экспрессию молекул адгезии на эндотелии → привлечение лейкоцитов;
• запускает секрецию цитокинов (IL‑6, TNF‑α).

Эти эффекты связывают Ang II с атеросклерозом, диабетом и хроническим воспалением.

8. Нервная система

• Ang II действует на гипоталамус → вызывает жажду, повышает потребление соли.
• Активирует симпатическую нервную систему.
• Влияет на высшие когнитивные функции через Ang IV/AT4‑рецепторы.

9. Баланс между путями

Ang II действует не в изоляции:

• «Классический путь» (Ang II → AT1) — гипертензивный, фибротический, провоспалительный.
• «Альтернативный путь» (ACE2 → Ang‑(1–7) → Mas‑рецептор) — вазодилатирующий, кардиопротективный.

Современная медицина активно изучает баланс между этими путями как основу терапии.

Итог

Ang II — многофункциональный гормон, чьи эффекты выходят далеко за пределы регуляции давления:

• он управляет сосудистым тонусом, балансом жидкости и электролитов;
• регулирует работу сердца, почек и эндокринной системы;
• влияет на воспаление, иммунитет и даже когнитивные функции.

Таким образом, Ang II — это «центральный узел» гомеостаза и патологии, а его рецепторные пути стали мишенью для мощнейших классов лекарств (ингибиторы ACE, сартаны, новые антагонисты).

Основные источники:

1. Peach M.J. Renin–angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev. 1977;57(2):313–370.
2. de Gasparo M., Catt K.J., Inagami T., Wright J.W., Unger T. International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev. 2000;52(3):415–472.
3. Mehta P.K., Griendling K.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82–C97.
4. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev. 2000;52(4):639–672.
5. Forrester S.J., Booz G.W., Sigmund C.D., et al. Angiotensin II signal transduction: an update on mechanisms of physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2018;98(3):1627–1738.

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования Angiotensin II (Ang II) стали фундаментом для всей современной кардиологии и нефрологии. Именно благодаря им удалось понять, что Ang II — это многофункциональный гормон, влияющий не только на сосуды, но и на сердце, почки, иммунную систему и даже мозг. Эксперименты на животных и клеточных культурах позволили:

• установить его ключевую роль в артериальной гипертензии;
• показать участие в ремоделировании сердца и сосудов;
• выявить провоспалительные и фибротические эффекты;
• определить новые терапевтические мишени.

1. Первые эксперименты (1940–1950‑е гг.)

Сразу после открытия Ang II его начали вводить животным (собакам, кроликам, крысам).

• Введение Ang II вызывало резкое и кратковременное повышение артериального давления.
• Эти опыты показали, что Ang II гораздо сильнее, чем Ang I.
• На изолированных сердцах и сосудах Ang II вызывал вазоконстрикцию и увеличение сократимости миокарда.

Эти ранние исследования заложили основу: Ang II — мощный прессорный гормон.

2. Модели артериальной гипертензии

2.1. Инфузия Ang II у крыс

• Хроническое введение Ang II у животных вызывало стойкую гипертензию.
• При этом наблюдалось ремоделирование сосудов: утолщение стенки артериол, увеличение коллагена.

2.2. Ang II и почки

• Ang II сужал эфферентные артериолы, что поддерживало фильтрацию.
• Но при длительной экспозиции → гломерулосклероз, протеинурия.

2.3. Сравнение с ренином

• Введение ренина также повышало давление, но медленнее.
• Ang II оказался конечным эффектором, подтверждая ключевую роль в гипертензии.

3. Сердечно‑сосудистые эффекты

3.1. Гипертрофия миокарда

В опытах на крысах хроническое введение Ang II приводило к:

• утолщению стенки левого желудочка;
• активации генов фетальных белков (β‑миозин, ANP);
• увеличению массы сердца.

3.2. Фиброз

• Ang II стимулировал экспрессию TGF‑β, коллагена I и III.
• В сердце и сосудах наблюдалось отложение межклеточного матрикса, что напоминало картину у пациентов с гипертензией.

4. Воспалительные эффекты

В 1990–2000‑е годы стало ясно, что Ang II действует не только как гормон давления, но и как провоспалительный цитокин.

• В опытах на крысах Ang II повышал экспрессию ICAM‑1 и VCAM‑1 (молекул адгезии) → притяжение лейкоцитов к эндотелию.
• Усиливал выработку IL‑6, TNF‑α.
• Активировал NADPH‑оксидазу → образование ROS → оксидативный стресс.

Таким образом, Ang II связывали с атеросклерозом и хроническим воспалением.

5. Ang II и мозг

5.1. Центральные эффекты

Введение Ang II в мозговые желудочки животных вызывало:

• жажду;
• увеличение потребления соли;
• повышение симпатической активности.

5.2. Нейропептидные взаимодействия

• Ang II усиливал секрецию вазопрессина.
• Влиял на барорефлексы, снижая их чувствительность.

Таким образом, доклинические данные подтвердили роль Ang II в регуляции центральной нервной системы.

6. Ang II и метаболизм

В опытах на мышах с ожирением Ang II способствовал:

• развитию инсулинорезистентности;
• снижению чувствительности тканей к глюкозе;
• увеличению воспалительных маркеров.

Эти наблюдения стали основой для гипотезы о роли Ang II в метаболическом синдроме и диабете 2 типа.

7. Современные молекулярные модели

7.1. Knockout‑модели

• Мыши без AT1‑рецепторов → гипотензия, нарушения развития, повышенная выживаемость при ишемии.
• Мыши без AT2‑рецепторов → усиленные эффекты гипертензии, фиброза.

7.2. Overexpression Ang II

• Избыточная экспрессия → гипертензия, сердечная недостаточность, почечный фиброз.

Эти модели доказали, что именно Ang II через AT1 является патогенным фактором.

8. Ang II в экспериментальной фармакологии

Ang II стал «золотым стандартом» для проверки антигипертензивных препаратов:

• Инфузии Ang II → повышение давления.
• Добавление ACE‑ингибитора или сартана → эффект снимается.
• Эти тесты стали обязательными при разработке новых препаратов.

9. Новые направления исследований

9.1. Ang II и рак

Недавние исследования показали, что Ang II стимулирует ангиогенез (через VEGF), что связывают с ростом опухолей.

9.2. Ang II и COVID‑19

Ang II оказался вовлечённым в патогенез COVID‑19, так как вирус SARS‑CoV‑2 использует ACE2 для входа в клетку. Нарушение метаболизма Ang II → воспаление и повреждение лёгких.

9.3. Ang II и старение

У животных Ang II ускорял сосудистый фиброз, склероз и когнитивное снижение, что связывают с его прооксидантными эффектами.

Итог

Доклинические исследования Ang II показали:

• это не просто гормон давления, а универсальный медиатор патологии;
• хроническое воздействие Ang II ведёт к гипертензии, сердечной недостаточности, почечным заболеваниям, воспалению и метаболическим нарушениям;
• Ang II стал экспериментальной моделью, через которую созданы ACE‑ингибиторы и блокаторы AT1‑рецепторов;
• современные исследования связывают Ang II с онкологией, иммунными расстройствами и COVID‑19.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., et al. The biochemistry of the renin–angiotensin system. Am J Med. 1956;20(1):75–88.
2. Lever A.F., Robertson J.I.S. The renin–angiotensin system: a review. Clin Sci. 1967;33(2):105–127.
3. Mehta P.K., Griendling K.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82–C97.
4. Forrester S.J., et al. Angiotensin II signal transduction: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2018;98(3):1627–1738.
5. Benigni A., Cassis P., Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med. 2010;2(7):247–257.
6. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and Ang II imbalance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.

Блок 4. Формы введения и безопасность

Введение

В отличие от многих синтетических пептидов, Angiotensin II (Ang II) — это эндогенный гормон, существующий в организме постоянно. Он играет ключевую роль в регуляции давления и водно‑солевого обмена, но при этом его избыточная активность является патогенетическим фактором гипертензии, сердечной и почечной недостаточности.

Как фармакологический агент Ang II имеет ограниченное применение:

• экспериментальное введение (для моделирования гипертензии, тестирования препаратов);
• диагностика (лабораторные тесты);
• редкие клинические ситуации (например, внутривенная инфузия при шоке — препарат Giapreza®).

1. Природные формы Ang II

В организме Ang II:

• циркулирует в плазме в пикомолярных концентрациях;
• образуется локально (в сердце, сосудах, мозге, почках);
• действует как эндокринный и паракринный гормон.

Его уровень зависит от активности ренина, ACE и альтернативных ферментов (химаза).

2. Экспериментальные формы введения

2.1. В доклинических исследованиях

• Внутривенно: чаще всего у крыс и собак → быстрая гипертензия.
• Интраартериально: изучение локальных сосудистых реакций.
• Интрацеребровентрикулярно: исследование центральных эффектов (жажда, симпатическая активация).
• Ex vivo / in vitro: воздействие на изолированные сосуды, кардиомиоциты, клетки эндотелия.

2.2. Диапазоны доз

• Нанограммы–микрограммы/кг вызывали быстрый прессорный ответ.
• При хронических инфузиях у животных → стойкая гипертензия, фиброз, нефропатия.

3. Клинические формы введения

3.1. Диагностические тесты

В клинике Ang II долгое время применялся в ангиотензиновом тесте:

• Введение Ang II → оценка реакции давления.
• Использовался для диагностики вторичной гипертензии (например, при альдостероме).
• Сегодня тест почти вытеснен более современными методами (ПРА, соотношение альдостерон/ренин).

3.2. Лечение шока (современное применение)

В 2017 году FDA одобрило препарат Giapreza® (angiotensin II injection):

• Показания: рефрактерный вазодилатационный шок (септический или кардиогенный).
• Форма: внутривенная инфузия.
• Дозировка: титруется от 20 нг/кг/мин до 80 нг/кг/мин.
• Эффект: быстрое повышение давления у пациентов, не реагирующих на норадреналин/вазопрессин.

Это первый случай, когда Ang II стал реальным лекарством в современной медицине.

4. Фармакокинетика

• Период полужизни Ang II — менее 1 минуты (быстро расщепляется аминопептидазами).
• Концентрация в плазме колеблется в зависимости от положения тела, натрия, активности ренина.
• Метаболизируется в Ang III, Ang IV и другие пептиды с различной активностью.

5. Безопасность и риски

5.1. Физиологические риски при эндогенном избытке

• Гипертензия: хронически повышенный Ang II — причина эссенциальной и реноваскулярной гипертензии.
• Сердечно‑сосудистый риск: ремоделирование сердца, фиброз, гипертрофия.
• Почки: прогрессирование ХБП, протеинурия, склероз клубочков.
• Инсульт и инфаркт: Ang II усиливает воспаление, тромбоз, атеросклероз.

5.2. При фармакологическом введении

• Кратковременное повышение давления может вызвать гипертензивный криз.
• У пациентов с ХБП — риск ухудшения фильтрации.
• При применении Giapreza:
  • побочные эффекты: тромбозы, ишемия конечностей, тахикардия;
  • требует обязательного контроля давления и коагуляции.

6. Сравнение форм воздействия

Контекст	Форма введения	Цель / результат	Риски
Эксперименты на животных	В/в, в/а, в мозг	Моделирование гипертензии, изучение РААС	Гипертензия, органные повреждения
Лабораторная диагностика	Ang II‑тест (в/в)	Дифференциация гипертензии	Тахикардия, резкое повышение давления
Клиническое применение	Giapreza (в/в инфузия)	Лечение вазодилатационного шока	Тромбозы, ишемия, гипертензия
Физиология	Эндогенный синтез	Поддержание давления, водно‑солевого баланса	Хронический избыток = патология

7. Перспективы

• Возможность расширения применения Giapreza в других формах шока (например, послеоперационный, травматический).
• Разработка стабильных аналогов Ang II для контролируемых исследований.
• Изучение локальной доставки Ang II в тканевых моделях (например, в мозге для когнитивных исследований).
• Более тонкая оценка соотношений Ang II/Ang‑(1–7) для предсказания риска заболеваний.

Итог

Angiotensin II — мощный эндогенный гормон, который:

• циркулирует в организме и регулирует давление;
• используется в диагностике (раньше — Ang II‑тест);
• применяется в клинике (Giapreza® при шоке);
• остаётся важным экспериментальным инструментом;
• но требует строгого контроля из‑за риска гипертензии, тромбозов и органных осложнений.

Таким образом, Ang II — это и гормон, и инструмент, и лекарство, но его применение всегда сопряжено с высокими рисками.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., et al. The existence of two forms of hypertensin. J Exp Med. 1956;103(3):295–299.
2. Sealey J.E., Laragh J.H. The renin–angiotensin system for clinicians. Hypertension. 1990;16(5):731–748.
3. Chawla L.S., Busse L.W., Brasha‑Mitchell E., et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377:419–430.
4. Forrester S.J., et al. Angiotensin II signal transduction: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2018;98(3):1627–1738.
5. FDA Label: Giapreza (angiotensin II injection). 2017.

Блок 5. Клиническое применение и перспективы

Введение

Angiotensin II (Ang II) — мощный вазоконстрикторный пептид, основной медиатор ренин‑ангиотензиновой системы (РААС). Его физиологическая роль заключается в поддержании артериального давления и водно‑солевого баланса. Однако в клинической медицине Ang II рассматривается не только как гормон, но и как патогенетический фактор гипертензии, сердечной и почечной недостаточности.

С позиции врача, Ang II — это мишень, а не терапевтический агент (за исключением редкого применения в виде препарата Giapreza® для лечения вазодилатационного шока). Практически вся антигипертензивная фармакология последних 40 лет строится вокруг блокирования его эффектов.

1. Ang II как мишень в терапии сердечно‑сосудистых заболеваний

1.1. Артериальная гипертензия

• Повышенная активность Ang II — ключевой механизм гипертонии.
• Терапия:
  • ACE‑ингибиторы (эналаприл, периндоприл, рамиприл) → блокируют превращение Ang I в Ang II.
  • Блокаторы AT1‑рецепторов (сартаны) (лозартан, валсартан, телмисартан) → препятствуют связыванию Ang II с рецептором.
  • Ингибиторы ренина (алискирен) → снижают образование Ang I и Ang II.
• Эффект: снижение давления, уменьшение ремоделирования сердца и сосудов.

1.2. Сердечная недостаточность

• Ang II вызывает гипертрофию и фиброз миокарда.
• Применение ACE‑ингибиторов и сартанов улучшает прогноз при ХСН, снижает смертность.
• В комбинированной терапии используется сакубитрил/валсартан (ARNI), воздействующий на Ang II и систему натрийуретических пептидов.

1.3. Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

• Ang II участвует в развитии атеросклероза и эндотелиальной дисфункции.
• Блокада Ang II снижает риск инсульта и инфаркта миокарда.

2. Ang II и почечные заболевания

2.1. Хроническая болезнь почек (ХБП)

• Ang II вызывает вазоконстрикцию эфферентных артериол, увеличивает внутриклубочковое давление → повреждение нефронов.
• Препараты, блокирующие Ang II, снижают протеинурию и замедляют прогрессирование ХБП.

2.2. Диабетическая нефропатия

• Ang II усиливает воспаление, оксидативный стресс, склероз клубочков.
• ACE‑ингибиторы и сартаны — препараты первой линии у пациентов с диабетом.

3. Ang II и эндокринология

• Ang II стимулирует секрецию альдостерона → часть патогенеза синдрома Конна (первичный альдостеронизм).
• В диагностике раньше применялся Ang II‑тест (введение пептида и оценка ответа давления и альдостерона). Сейчас этот метод вытеснен более безопасными тестами.

4. Ang II как лекарство: Giapreza®

4.1. Показания

• Одобрен FDA (2017 г.) и EMA для лечения рефрактерного вазодилатационного шока, когда стандартные вазопрессоры (норадреналин, вазопрессин) неэффективны.

4.2. Эффективность

• В исследовании ATHOS‑3 у пациентов с септическим шоком Giapreza быстро повышал давление.
• Применяется как «препарат спасения».

4.3. Ограничения

• Высокий риск тромбозов и ишемии конечностей.
• Требует контроля давления и коагуляции.
• Применение ограничено критическими ситуациями.

5. Ang II как диагностический маркер

5.1. Плазменные уровни

• Измерение концентрации Ang II используется для оценки активности РААС.
• Применяется в исследовательских целях, а не в рутинной клинике.

5.2. Соотношение Ang II / Ang‑(1–7)

• Перспективный биомаркер для прогноза сердечно‑сосудистого риска.

6. Перспективы исследования Ang II

6.1. Ang II и воспаление

• Активно изучается роль Ang II как провоспалительного медиатора.
• Возможность использования анти‑Ang II терапий для лечения атеросклероза и аутоиммунных заболеваний.

6.2. Ang II и COVID‑19

• SARS‑CoV‑2 взаимодействует с ACE2 → нарушается баланс Ang II/Ang‑(1–7).
• Избыток Ang II усиливает воспаление и повреждение лёгких.
• Это направление стало одной из самых активных областей исследований РААС в последние годы.

6.3. Ang II и онкология

• Ang II стимулирует ангиогенез (через VEGF) и рост опухолей.
• Идут исследования блокаторов Ang II как противоопухолевых агентов.

6.4. Ang II и старение

• Хронический избыток Ang II ускоряет сосудистое старение, когнитивный упадок.
• Возможные перспективы: таргетная терапия для профилактики деменции и инсульта.

Итог

Angiotensin II в клинике — это двойственный агент:

• с одной стороны, он необходим для поддержания жизни (давления, водного баланса);
• с другой — его хронический избыток вызывает гипертензию, сердечную и почечную недостаточность, воспаление и старение.

Практически вся современная антигипертензивная терапия основана на блокаде Ang II или его рецепторов.

Единственное прямое применение Ang II как лекарства — Giapreza® при шоке, но и оно связано с серьёзными рисками.

Перспективы связаны с:

• использованием Ang II как биомаркера;
• балансировкой его с Ang‑(1–7);
• таргетной терапией воспаления, онкологии и старения.

Основные источники

1. Dzau V.J. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease. Circulation. 2001;104(25):2638–2643.
2. McMurray J.J.V., et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.
3. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
4. Chawla L.S., Busse L.W., Brasha‑Mitchell E., et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377:419–430.
5. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and Ang II imbalance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.
6. Benigni A., Cassis P., Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med. 2010;2(7):247–257.

Блок 6. Применение и дозировки

Введение

Angiotensin II (Ang II) в организме играет ключевую физиологическую роль:

• поддерживает артериальное давление;
• регулирует водно‑солевой баланс;
• управляет секрецией альдостерона и вазопрессина.

В медицине Ang II рассматривается двояко:

1. как мишень для лекарственных препаратов (почти вся антигипертензивная терапия);
2. как лекарство экстренного назначения (Giapreza® для лечения шока).

Таким образом, у Ang II нет рутинных терапевтических дозировок, но его уровни в крови, динамика и соотношение с другими пептидами (Ang I, Ang‑(1–7)) имеют важное диагностическое и прогностическое значение.

1. Применение Ang II как лекарства

1.1. Giapreza® (angiotensin II injection)

• Показание: вазодилатационный шок (чаще септический), рефрактерный к норадреналину/вазопрессину.
• Форма: внутривенная инфузия.
• Начальная доза: 20 нг/кг/мин.
• Диапазон дозировки: титруется в пределах 1.25–80 нг/кг/мин.
• Средняя эффективная доза: около 15–25 нг/кг/мин.
• Эффект: быстрое (в течение минут) повышение артериального давления.
• Контроль: постоянный мониторинг давления и свёртываемости.

Побочные эффекты:

• тромбозы (до 12 % случаев в исследовании ATHOS‑3);
• ишемия конечностей;
• тахикардия;
• риск резкого гипертензивного криза.

💡 Важно: Giapreza используется только в отделениях интенсивной терапии как «спасательный препарат».

2. Применение Ang II в диагностике

2.1. Angiotensin II тест

• Ранее применялся для оценки надпочечникового ответа (альдостерона).
• Суть: внутривенное введение Ang II и измерение уровня альдостерона.
• Использовался для диагностики первичного альдостеронизма и реноваскулярной гипертензии.
• Сегодня вытеснен более безопасными тестами (ренин, альдостерон, их соотношение).

2.2. Плазменные уровни Ang II

• Современные методы (LC‑MS/MS) позволяют точно измерять концентрации Ang II.
• Применение:
  • исследовательские проекты по ХБП и сердечной недостаточности;
  • изучение дисбаланса Ang II/Ang‑(1–7) при COVID‑19.

3. Экспериментальные дозировки (доклинические)

В доклинических исследованиях Ang II активно вводился животным для моделирования гипертензии:

• Острая инфузия (крысы, собаки):
  • 10–100 нг/кг → кратковременное повышение давления;
  • 1 мкг/кг → сильный прессорный эффект.
• Хроническая инфузия (крысинные модели):
  • 200–500 нг/кг/мин (в насосах) → стойкая гипертензия, фиброз сердца и почек;
  • Используется для изучения антигипертензивных препаратов.

⚠️ Эти дозы не имеют клинического применения и используются исключительно в исследованиях.

4. Ang II как мишень для лекарств

Практически всё современное лечение гипертензии и сердечной недостаточности основано на том, чтобы снизить активность Ang II.

Класс препаратов	Механизм	Влияние на Ang II	Дозы препаратов
ACE‑ингибиторы (эналаприл, периндоприл)	Блок ACE → меньше Ang II	Снижается уровень Ang II	Эналаприл 5–20 мг/сут
Блокаторы AT1 (сартаны: лозартан, валсартан)	Блок AT1‑рецепторов	Ang II ↑, но эффект блокируется	Лозартан 50–100 мг/сут
Ингибиторы ренина (алискирен)	Снижается образование Ang I и Ang II	Ang II ↓	Алискирен 150–300 мг/сут

💡 Таким образом, Ang II — это «невидимое лекарство»: мы его не вводим, а блокируем, и именно это лежит в основе лечения миллионов пациентов.

5. Диагностическая и прогностическая ценность уровней Ang II

• Высокий уровень Ang II = риск гипертензии, инсульта, сердечной и почечной недостаточности.
• Соотношение Ang II/Ang‑(1–7) = индикатор дисбаланса РААС (например, при COVID‑19).
• Потенциальное применение: биомаркер для прогнозирования исходов при ХБП, ХСН и воспалительных заболеваниях.

6. Перспективные направления применения

• Расширение клинического применения Giapreza в других типах шока (например, травматический, послеоперационный).
• Разработка стабильных аналогов Ang II с более длительным действием для контролируемого использования.
• Индивидуализированная диагностика: определение уровня Ang II и его метаболитов как часть персонализированного прогноза сердечно‑сосудистого риска.
• Противоопухолевая терапия: ингибирование Ang II как мишени ангиогенеза в онкологии.

Итог

• Терапевтические дозировки Ang II существуют только в рамках Giapreza® (20–80 нг/кг/мин внутривенно) для лечения рефрактерного шока.
• В диагностике Ang II применялся в тестах и используется как измеряемый биомаркер.
• В исследованиях Ang II используется в дозах нг–мкг/кг для моделирования гипертензии.
• Основное значение Ang II в клинике — не как лекарство, а как мишень для блокаторов (ACE‑ингибиторы, сартаны, алискирен).

Таким образом, Ang II остаётся «двуликим гормоном»:

• жизненно важный регулятор давления и гомеостаза;
• но при хроническом избытке — один из самых разрушительных факторов старения, гипертензии и сердечно‑сосудистых болезней.

Основные источники:

1. Chawla L.S., Busse L.W., Brasha‑Mitchell E., et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377:419–430.
2. Dzau V.J. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease. Circulation. 2001;104(25):2638–2643.
3. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
4. Mehta P.K., Griendling K.K. Angiotensin II signaling in physiology and disease. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97.
5. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and Ang II imbalance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318:H1084–H1090.