Пептид Angiotensin I (Ангиотензин I)

Определение

Angiotensin I ((Ангиотензин I)) — это биологически неактивный декапептид, образующийся из ангиотензиногена под действием ренина. Его ключевая роль — быть предшественником ангиотензина II, мощного вазоконстриктора. Angiotensin I превращается в Angiotensin II при участии ангиотензин‑превращающего фермента (ACE). Сам по себе он не оказывает значимого сосудистого действия, но является центральным звеном ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), регулирующей артериальное давление, объём циркулирующей крови и баланс электролитов.

Блок 1. История открытия

Введение в контекст

История изучения ангиотензина I (Ang I) тесно связана с развитием представлений о ренин‑ангиотензиновой системе (РАС), одной из ключевых регуляторных систем организма. Сегодня мы воспринимаем её как фундаментальный элемент поддержания артериального давления, водно‑солевого обмена и гомеостаза. Однако путь к этому пониманию занял почти столетие, и ангиотензин I стал центральной фигурой в переходе от наблюдений о «почечном факторе давления» к созданию целой фармакологической индустрии (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина).

Первые наблюдения: почка и давление (XIX век)

В конце XIX века врачи заметили связь между повреждениями почек и развитием артериальной гипертензии. Немецкий физиолог Роберт Тигерштедт в 1898 году вместе с Пером Бергманом провёл опыты: при введении экстракта почки кроликам у них наблюдалось значительное повышение артериального давления. Учёные назвали гипертензивный агент ренином, но его химическая природа оставалась неизвестной. Это открытие стало фундаментом для будущего понимания роли почек в регуляции давления.

«Прессорное вещество» и ранние поиски (1920–1930‑е гг.)

В первой половине XX века физиологи пытались выделить вещества, которые вызывали вазоконстрикцию. В 1934 году Голдблатт показал, что перевязка почечных артерий у собак приводит к стойкой гипертензии. Этот феномен убедил научное сообщество, что именно почка выделяет фактор, запускающий повышение давления. Но что это было за вещество — оставалось загадкой.

Независимые открытия ангиотензина (1939–1940 гг.)

В 1939 году произошло сразу два ключевых открытия — одно в США, другое в Аргентине:

• Группа Ирива (Irvine Page, США) выделила прессорное вещество и назвала его angiotonin.
• Группа Брауна и Фернандо Лопеса де Мигеля (Аргентина) независимо открыла тот же пептид и назвала его hypertensin.

Позднее международное сообщество объединило термины, и появилось современное название — angiotensin.

Расшифровка последовательности и открытие Ang I

В 1950‑е годы биохимики смогли частично расшифровать структуру вещества, выделяемого из плазмы. Оказалось, что оно существует в двух формах:

• Angiotensin I — декапептид (10 аминокислот), относительно биологически неактивный.
• Angiotensin II — октопептид (8 аминокислот), мощный вазоконстриктор.

Переход из одной формы в другую осуществляется под действием фермента ангиотензин‑превращающего фермента (ACE, кининаза II).

Это открытие стало переломным: теперь стало ясно, что почки выделяют ренин, который превращает ангиотензиноген (печёночный белок) в Ang I, а затем ACE превращает Ang I в активный Ang II.

Формирование концепции РАС (1960–1970‑е гг.)

В 1960‑е годы была окончательно оформлена концепция ренин‑ангиотензиновой системы:

1. Печень синтезирует ангиотензиноген.
2. Почка выделяет ренин, который расщепляет ангиотензиноген → образуется Ang I.
3. ACE превращает Ang I → Ang II.
4. Ang II вызывает сужение сосудов, стимуляцию альдостерона в надпочечниках и рост артериального давления.

Понимание роли Ang I как промежуточного звена дало возможность искать фармакологические способы вмешательства именно на этом этапе. Так появились первые ингибиторы АПФ (каптоприл, 1975 г.), а позднее и блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан и др.).

Angiotensin I как научный инструмент

Хотя сам Ang I не используется в терапии (из‑за слабой активности), его открытие стало фундаментальным для фармакологии:

• Эксперименты с Ang I позволили доказать существование ACE.
• Введение Ang I в животных моделях дало возможность тестировать гипотензивные препараты.
• Изучение его метаболизма открыло новые звенья: Ang‑(1–7), Ang III, Ang IV и альтернативные пути регуляции давления.

Итог исторического пути

Таким образом, Angiotensin I стал не столько терапевтическим агентом, сколько ключевым элементом в понимании цепочки «ренин → Ang I → Ang II». Его открытие дало старт развитию целой индустрии антигипертензивных препаратов, которые до сих пор остаются золотым стандартом в кардиологии.

Основные источники:

1. Tigerstedt R., Bergman P. Niere und Kreislauf. Skandinavisches Archiv für Physiologie. 1898;8:223–271.
2. Goldblatt H., et al. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. J Exp Med. 1934;59(3):347–379.
3. Page I.H., Helmer O.M. Angiotonin, a new pressor substance. J Exp Med. 1940;71(1):29–42.
4. Braun‑Menéndez E., et al. The substance causing renal hypertension. J Physiol. 1940;98(3):283–298.
5. Skeggs L.T., et al. The discovery of angiotensin. Hypertension. 1985;7(6 Pt 1):675–682.
6. Ferreira S.H. A brief history of the renin–angiotensin system. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000;27(6):405–409.

Блок 2. Механизм действия

Введение

Angiotensin I (Ang I) — это декапептид (Asp‑Arg‑Val‑Tyr‑Ile‑His‑Pro‑Phe‑His‑Leu), который образуется при действии ренина на ангиотензиноген, синтезируемый печенью. Несмотря на то что сам Ang I имеет низкую биологическую активность, он играет ключевую роль как предшественник Ang II — одного из самых мощных эндогенных вазоконстрикторов.

Механизм действия Ang I не стоит рассматривать изолированно — он всегда встроен в целостную ренин‑ангиотензин‑альдостероновую систему (РААС).

1. Биосинтез Angiotensin I

1. Ангиотензиноген (α₂‑глобулин плазмы) вырабатывается гепатоцитами и циркулирует в крови в неактивной форме.
2. Ренин (протеолитический фермент, выделяемый юкстагломерулярными клетками почек) отщепляет от ангиотензиногена фрагмент из 10 аминокислот → образуется Ang I.
3. Этот процесс активируется при:

• снижении артериального давления;
• уменьшении концентрации NaCl в дистальных канальцах почки;
• стимуляции β₁‑адренорецепторов (симпатическая нервная система).

Таким образом, Ang I — первый гуморальный сигнал, запускающий каскад стабилизации давления.

2. Превращение Ang I в Ang II

• Главный путь метаболизма Ang I — действие ангиотензин‑превращающего фермента (ACE), локализованного в эндотелии лёгких, сосудов и других тканей.
• ACE отщепляет две аминокислоты от C‑конца Ang I → образуется Ang II (октопептид).
• Ang II связывается с AT₁‑рецепторами, вызывая сужение сосудов, секрецию альдостерона и повышение давления.

Таким образом, Ang I действует как «сырьё», а ACE — как «молекулярный нож», создающий активный гормон.

3. Альтернативные пути метаболизма Ang I

Современные исследования показали, что Ang I не является «инертным предшественником». Его судьба может быть различной:

• Превращение в Ang‑(1–7) с помощью эндопептидазы нейтрализина или ACE2. Этот пептид оказывает вазодилатирующее и кардиопротективное действие, противоположное Ang II.
• Формирование Ang III и Ang IV, которые влияют на когнитивные функции, кровоток мозга, регуляцию роста тканей.
• Наличие локальных (тканевых) систем РААС (в сердце, мозге, почках), где Ang I может действовать паракринно.

Таким образом, Ang I — это не только промежуточный продукт, но и «узловая молекула», распределяющая потоки метаболизма между прессорным и депрессорным путём.

4. Ang I и рецепторные взаимодействия

Хотя основная биологическая активность связана с Ang II и AT₁/AT₂‑рецепторами, есть данные, что Ang I способен взаимодействовать с рецепторными структурами напрямую:

• слабая аффинность к AT₂‑рецепторам;
• опосредованное влияние на сосудистый тонус;
• участие в регуляции кровотока почек.

Эти эффекты менее выражены, но их значение возрастает при нарушениях работы ACE или изменении метаболизма.

5. Физиологическая роль Ang I

Роль Ang I в организме можно рассматривать как сигнального посредника, который:

• передаёт информацию от почек к системному кровотоку о снижении давления;
• участвует в быстром запуске прессорного каскада;
• является точкой контроля для фармакологии (ингибиторы ACE блокируют превращение Ang I в Ang II).

6. Патофизиология: когда Ang I выходит из нормы

• Гипертензия: повышенный уровень Ang I (при избытке ренина) усиливает генерацию Ang II.
• Сердечная недостаточность: активация РААС приводит к задержке жидкости и ремоделированию миокарда.
• Почечные заболевания: Ang I повышается при ишемии почек, стимулируя локальное воспаление.
• COVID‑19: интерес к Ang I возрос в связи с ACE2, который участвует в метаболизме Ang I и Ang II.

7. Фармакологическое значение Ang I

Хотя сам Ang I не применяется как лекарство, он — ключевая точка вмешательства:

• Ингибиторы ACE (каптоприл, эналаприл, периндоприл) препятствуют превращению Ang I → Ang II.
• Прямые ингибиторы ренина (алискирен) блокируют образование Ang I из ангиотензиногена.
• Антагонисты рецепторов Ang II (АРА II) косвенно влияют на последствия накопления Ang I.

Таким образом, Ang I — это молекула, вокруг которой выстроена целая отрасль антигипертензивной терапии.

8. Современное понимание

Сегодня Ang I рассматривается не просто как «промежуточный пептид», а как балансирующий элемент:

• его превращение в Ang II поддерживает сосудистый тонус;
• его превращение в Ang‑(1–7) — защищает сердце и почки;
• его уровень в плазме используется как диагностический маркер при оценке активности ренина.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., et al. The biochemistry of the renin‑angiotensin system and its role in hypertension. Am J Med. 1956;20(1):75–88.
2. Ferrario C.M. Role of angiotensin I and angiotensin‑(1–7) in cardiovascular regulation. Hypertension. 1998;31(2):356–361.
3. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin‑angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86(3):747–803.
4. Santos R.A.S., et al. Angiotensin‑(1–7): a new hormone of the renin‑angiotensin system. Regul Pept. 2000;91(1–3):45–62.
5. Tikellis C., Thomas M.C. Angiotensin‑converting enzyme 2 and angiotensin peptides in diabetes and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(1):69–76.

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования Angiotensin I (Ang I) — это основа для понимания всей ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы (РААС). Хотя сам по себе Ang I не обладает выраженной прессорной активностью, его использование в лабораторных экспериментах позволило:

• установить прямую зависимость между ренином, Ang I и Ang II;
• создать животные модели артериальной гипертензии;
• оценить влияние на сердце, почки, сосуды и эндокринную систему;
• проверить гипотезы о локальных (тканевых) РААС.

Ниже мы рассмотрим хронологию и основные направления исследований.

1. Ранние опыты на животных (1930–1950‑е гг.)

Первые опыты с Ang I проводились на крысах, собаках и кроликах. Введение Ang I вызывало умеренное и кратковременное повышение давления, значительно слабее, чем у Ang II. Это позволило предположить, что Ang I — лишь предшественник более активного вещества.

Эксперименты Skeggs и соавторов (1954–1956 гг.) показали, что:

• Ang I быстро преобразуется в Ang II при прохождении через лёгкие;
• прессорный эффект Ang I исчезает, если лёгкие удалены или перфузируются ферментными ингибиторами;
• это доказало существование ACE (ангиотензин‑превращающего фермента).

2. Модели гипертензии и роль Ang I

В 1960–1970‑е годы активно использовались модели:

• Двусторонняя перевязка почечных артерий у крыс → повышение уровня ренина и Ang I, стойкая гипертензия.
• Трансфузия плазмы с высоким содержанием Ang I → умеренное повышение давления, усиливающееся при добавлении ACE.
• Генетические модели (спонтанно гипертензивные крысы, SHR) → показали повышенный уровень Ang I в плазме.

Вывод: Ang I — ключевой биомаркер активации РААС при почечной гипертензии.

3. Исследования сердца и сосудов

Ang I оказывал влияние не напрямую, а через преобразование в Ang II:

• В экспериментах на изолированных сердцах крыс введение Ang I приводило к вазоконстрикции коронарных сосудов после контакта с эндотелием.
• В аорте кроликов Ang I вызывал сокращение гладкой мускулатуры, но только в присутствии ACE.
• При блокаде ACE (например, каптоприлом) Ang I утратил эффект, что подтвердило зависимость от фермента‑превращателя.

4. Роль Ang I в почках

Исследования на собаках и крысах показали:

• Ang I усиливает почечное сосудистое сопротивление и снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), но только после превращения в Ang II.
• Введение Ang I в модели ишемии почек усиливало повреждение тканей через локальную активацию РААС.
• Блокада ACE снижала нефротоксические эффекты Ang I.

Таким образом, Ang I рассматривался как промежуточный медиатор почечной патологии.

5. Эндокринные эффекты

Ang I усиливал секрецию альдостерона надпочечниками, но опосредованно:

• На изолированных адренокортикальных клетках Ang I был неэффективен.
• При наличии ACE и Ang II секреция альдостерона возрастала.
• Это показало, что Ang I — не гормон в строгом смысле, а субстрат для активного Ang II.

6. Открытие альтернативных путей метаболизма Ang I

В 1980–1990‑е годы были открыты новые ферменты, расщепляющие Ang I:

• ACE2 превращает Ang I в Ang‑(1–9), а затем в Ang‑(1–7), обладающий вазодилатирующим эффектом.
• Нейтралины и сериновые протеазы обеспечивают превращение в Ang III и Ang IV.
• Эти фрагменты в экспериментах на животных влияли на когнитивные функции, память и мозговой кровоток.

Таким образом, доклинические исследования Ang I расширили понимание: он не только «сырьё для Ang II», но и источник пептидов с противоположным действием.

7. Ang I в исследованиях мозга

Введение Ang I в желудочки мозга крыс показало:

• слабый прессорный эффект (через локальное превращение в Ang II);
• участие в регуляции жажды и потребления соли;
• косвенное влияние на нейроэндокринные механизмы стресса.

Сегодня это рассматривается как доказательство существования локальной мозговой РААС.

8. Влияние на воспаление и иммунитет

В конце XX века появились данные о том, что Ang I может участвовать в иммунных процессах:

• На моделях ишемии‑реперфузии Ang I усиливал воспалительную реакцию через продукцию Ang II.
• В культуре клеток эндотелия Ang I способствовал экспрессии молекул адгезии после превращения в Ang II.
• В экспериментальных моделях сепсиса уровень Ang I возрастал, что связывали с активацией системного воспаления.

9. Современные генетические и молекулярные модели

С использованием трансгенных животных и CRISPR‑технологий:

• Knock‑out моделей ренина или ACE → отсутствие Ang I и Ang II, гипотензия, нарушения развития.
• Overexpression ангиотензиногена → повышение Ang I и Ang II, спонтанная гипертензия.
• Эти модели доказали, что Ang I — обязательное звено для жизнеспособности организма.

10. Эксперименты с фармакологией

Доклинические исследования Ang I стали фундаментом для разработки лекарств:

• Введение Ang I животным → мониторинг давления → тестирование эффективности ACE‑ингибиторов.
• Использование Ang I как субстрата в биохимических системах → изучение кинетики ACE.
• Ang I служил универсальным тестовым агентом для создания гипотензивных препаратов.

Итог

Доклинические исследования Ang I доказали:

• Он сам по себе биологически слаб, но критически важен как центральный метаболический промежуточный пептид.
• Его превращения задают вектор: гипертензия (через Ang II) или кардиопротекция (через Ang‑(1–7)).
• Ang I стал «экспериментальной площадкой» для разработки целого класса лекарств, изменивших кардиологию и нефрологию.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. The existence of two forms of hypertensin. J Exp Med. 1954;99(4):275–282.
2. Basso N., Terragno N.A. History about the discovery of the renin‑angiotensin system. Hypertension. 2001;38(6):1246–1249.
3. Phillips M.I., de Oliveira E.M. Brain renin angiotensin in disease. J Mol Med. 2008;86(6):715–722.
4. Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B., et al. Classical renin-angiotensin system in kidney physiology. Compr Physiol. 2014;4(3):1201–1228.
5. Xu J., Sriramula S., Lazartigues E. ACE2/ANG-(1–7)/Mas pathway in the brain: the axis of good. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;300(4):R804–R817.

Блок 4. Формы введения и безопасность

Введение

Angiotensin I (Ang I) — это эндогенный декапептид, образующийся в организме в рамках ренин‑ангиотензиновой системы (РААС). В отличие от многих синтетических пептидов, которые разрабатываются для терапевтического использования, Ang I не применяется напрямую в клинике как лекарственное средство. Тем не менее, его формы введения активно исследовались в доклинических и экспериментальных условиях, и накопленные данные позволяют оценить его биологическую активность, потенциальные риски и значение в фармакологии.

1. Природные формы Ang I

В организме Ang I формируется:

• при действии ренина на ангиотензиноген;
• в циркулирующей крови (плазменная форма);
• в тканевых локальных системах (мозг, сердце, почки, сосуды).

Это делает Ang I «внутренним» фармакологическим агентом, который существует только в физиологическом контексте.

2. Экспериментальные формы введения

В исследованиях Ang I применяли в виде синтетического пептида, вводимого животным или в клеточные культуры. Использовались разные пути:

1. Внутривенно:
   • Наиболее частый метод. Введение Ang I животным вызывало дозозависимое, но умеренное повышение давления.
   • Применялся для тестирования активности ACE‑ингибиторов (например, каптоприла).
2. Интраартериально:
   • Использовался в экспериментах на изолированных органах (сердце, почки, сосуды).
   • Позволял отслеживать локальные эффекты конверсии Ang I в Ang II.
3. Интрацеребровентрикулярно (в мозг):
   • Применялся в нейрофизиологических исследованиях на крысах.
   • Ang I усиливал жажду, влиял на электролитный баланс, но эффекты были слабее, чем у Ang II.
4. Ex vivo / in vitro:
   • Клеточные модели (эндотелиальные, гладкомышечные клетки).
   • Изучались пути расщепления Ang I до Ang II, Ang‑(1–7) и других метаболитов.

3. Биодоступность и фармакокинетика

• Ang I быстро расщепляется в плазме → превращается в Ang II.
• Период полужизни очень короткий (секунды—минуты).
• Не проходит через гематоэнцефалический барьер в значимых количествах, поэтому эффекты в мозге обусловлены локальным синтезом.

Таким образом, Ang I непригоден для системного терапевтического использования в привычном смысле.

4. Влияние дозы и эффекты

• Низкие дозы: слабый прессорный эффект, зависящий от ACE.
• Высокие дозы: значительное повышение давления, тахикардия, усиление секреции альдостерона.
• Длительное введение: не использовалось, так как быстрое превращение делает Ang I нестабильным агентом.

5. Безопасность в экспериментальных условиях

В доклинических работах Ang I рассматривался как относительно безопасный пептид:

• Токсичность при разовых дозах не выявлена.
• Побочные эффекты связаны с его превращением в Ang II: вазоконстрикция, повышение давления, нагрузка на сердце.
• Введение Ang I в экспериментах на почках усиливало ишемические повреждения (опосредованно через Ang II).

Таким образом, опасность Ang I определяется не им самим, а продуктами его метаболизма.

6. Ang I и фармакологическая безопасность

На его основе проводили тесты:

• С ACE‑ингибиторами: Ang I переставал повышать давление → проверка эффективности препаратов.
• С АРА II (антагонистами рецепторов Ang II): Ang I оказывал минимальный эффект → блокада рецепторов снимала последствия.
• С прямыми ингибиторами ренина: уровень Ang I снижался → прямое доказательство механизма действия.

Эти исследования подтвердили, что фармакологическая безопасность связана не с Ang I как веществом, а с системой, в которую он встроен.

7. Диагностическая роль (косвенное «введение»)

Хотя Ang I не назначают как препарат, в медицине используют его уровень в плазме:

• Плазменная активность ренина (PRA) измеряется по скорости образования Ang I.
• Этот тест применяется при диагностике артериальной гипертензии и первичного альдостеронизма.

Таким образом, Ang I служит диагностическим субстратом, но не терапевтическим агентом.

8. Современные перспективы

Сегодня рассматриваются новые пути:

• Стабильные аналоги Ang I для исследований.
• Использование Ang I как биомаркера воспалительных и почечных заболеваний.
• Редкие публикации о возможных протективных эффектах при определённых мутациях ферментов, но пока это только фундаментальная наука.

Итог

Angiotensin I — это:

• естественный эндогенный пептид;
• промежуточное звено РААС;
• безопасный в изоляции, но способный вызывать патофизиологические эффекты через превращение в Ang II;
• не применяется клинически как лекарство, но активно используется в экспериментах и диагностике.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., Kahn J.R., Shumway N.P. The preparation and function of the hypertensin‑converting enzyme. J Exp Med. 1956;103(3):295–299.
2. Peach M.J. Renin–angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev. 1977;57(2):313–370.
3. Ferrario C.M., Chappell M.C., Tallant E.A. Counterregulatory actions of angiotensin‑(1–7). Hypertension. 1997;30(3):535–541.
4. Campbell D.J. The renin–angiotensin and the kallikrein–kinin systems. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(6):784–791.

Блок 5. Клиническое применение и перспективы

Введение

Angiotensin I (Ang I) как эндогенный пептид не применяется напрямую в терапии, поскольку сам по себе он биологически слабый прессорный агент. Тем не менее, его значение в клинике и науке огромно:

• диагностический маркер активности ренин‑ангиотензиновой системы (РААС);
• ключевой промежуточный продукт, на котором основано действие антигипертензивных препаратов;
• инструмент экспериментальной фармакологии;
• перспективный биомаркер в нефрологии, кардиологии и эндокринологии.

Таким образом, Ang I — это не лекарство, а точка отсчёта, позволяющая врачу и исследователю измерять активность РААС и прогнозировать исходы заболеваний.

1. Диагностическая роль Ang I

1.1. Плазменная активность ренина (PRA)

Основной клинический тест, связанный с Ang I, — это оценка скорости его образования из ангиотензиногена под действием ренина.

• PRA измеряется как количество Ang I, образующееся в плазме за 1 час.
• Используется для диагностики вторичной гипертензии.

1.2. Дифференциальная диагностика гипертензии

• Первичный альдостеронизм (синдром Конна): низкий PRA, низкий Ang I.
• Реноваскулярная гипертензия: высокий PRA, высокий Ang I.
• Эссенциальная гипертензия: вариабельный уровень PRA и Ang I.

Таким образом, Ang I используется непрямо — через его уровень судят о механизмах заболевания.

2. Ang I и кардиология

2.1. Артериальная гипертензия

Ang I — звено, через которое проходят почти все антигипертензивные препараты РААС:

• Ингибиторы ACE (эналаприл, периндоприл) блокируют превращение Ang I в Ang II.
• АРА II (сартаны) работают «ниже по каскаду», снимая эффекты Ang II, но накапливающийся Ang I может идти в «альтернативный путь» → Ang‑(1–7).
• Ингибиторы ренина (алискирен) уменьшают образование Ang I, тем самым «отключая каскад сверху».

Ang I играет роль молекулярного маркера эффективности терапии: по его динамике можно судить о степени подавления РААС.

2.2. Сердечная недостаточность

У больных ХСН активность РААС повышена:

• высокий уровень Ang I отражает активацию ренина;
• его конверсия в Ang II способствует ремоделированию миокарда;
• блокада ACE улучшает прогноз.

В этом контексте Ang I — «сигнальный маркер перегрузки».

3. Ang I и нефрология

3.1. Патология почек

• При хронической болезни почек (ХБП) уровень Ang I в плазме и тканях повышается.
• Ang I отражает активность юкстагломерулярного аппарата.
• Высокие уровни связаны с прогрессированием нефросклероза.

3.2. Роль в диагностике

• Тестирование PRA через Ang I используется для выявления реноваскулярной гипертензии.
• В будущем предполагается использовать соотношение Ang I/Ang II как индикатор активности ACE.

4. Ang I в эндокринологии

• Ang I косвенно регулирует секрецию альдостерона (через Ang II).
• При первичном альдостеронизме уровень Ang I остаётся низким, несмотря на гипертензию.
• Это важный диагностический маркер, позволяющий отличить заболевание от эссенциальной гипертензии.

5. Ang I и новые клинические перспективы

5.1. Ang I как биомаркер в воспалении

Современные исследования показывают, что уровень Ang I возрастает при:

• сепсисе;
• ишемии‑реперфузии;
• системных воспалительных заболеваниях.

Таким образом, Ang I может быть ранним предиктором воспалительного ответа.

5.2. Ang I и COVID‑19

• SARS‑CoV‑2 взаимодействует с ACE2, влияя на метаболизм Ang I.
• У пациентов с COVID‑19 повышается уровень Ang I, что отражает блокаду ACE2.
• Это рассматривается как потенциальный маркер тяжести болезни.

5.3. Тканевая РААС и локальный Ang I

• В сердце, мозге и сосудах образуется локальный Ang I.
• Его изучение открывает перспективы персонализированной терапии (например, в неврологии при инсульте или в кардиологии при фиброзе миокарда).

6. Экспериментальные и фармакологические аспекты

• Ang I используется как тест‑субстрат для оценки эффективности ингибиторов ACE и антагонистов рецепторов Ang II.
• Синтетический Ang I применяется в клинических исследованиях для проверки реакции сосудистой системы.
• В будущем возможна разработка стабильных аналогов Ang I для научных целей.

7. Перспективы клинического применения

• Прямая терапия Ang I маловероятна (из‑за низкой активности и быстрого распада).
• Однако его производные и фрагменты (например, Ang‑(1–9)) рассматриваются как перспективные агенты с протективными свойствами.
• Использование Ang I в лабораторной диагностике (включая масс‑спектрометрию) продолжает расширяться.

Итог

Хотя Angiotensin I сам по себе не применяется в лечении, он играет центральную роль в клинической медицине как:

• маркер активности РААС;
• промежуточная мишень для лекарств;
• показатель патогенеза при гипертензии, ХСН, ХБП, COVID‑19;
• перспективный биомаркер в воспалительных и метаболических заболеваниях.

Таким образом, будущее Ang I — не в прямой терапии, а в диагностике, прогнозировании и фундаментальных исследованиях, которые открывают новые пути для фармакологии.

Основные источники:

1. Ferrario C.M., Strawn W.B. Role of the renin–angiotensin–aldosterone system in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2006;98(1):121–128.
2. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin–angiotensin system revisited. J Intern Med. 2008;264(3):224–236.
3. Savoia C., Schiffrin E.L. Inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):152–158.
4. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.
5. Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B., et al. Classical renin–angiotensin system in kidney physiology. Compr Physiol. 2014;4(3):1201–1228.

Блок 6. Применение и дозировки

Введение

В отличие от многих пептидных соединений, Angiotensin I (Ang I) не является самостоятельным лекарственным препаратом. Его роль в организме — эндогенная, промежуточная и сигнальная. Он образуется в результате действия ренина на ангиотензиноген и затем превращается в Ang II под действием ангиотензин‑превращающего фермента (ACE).

Поэтому в медицинской практике не существует утверждённых клинических дозировок Ang I для лечения заболеваний. Тем не менее, существуют:

• 🔹 диагностические применения, где Ang I используется как маркер или субстрат;
• 🔹 экспериментальные дозировки в лабораторных и доклинических исследованиях;
• 🔹 косвенные терапевтические контексты, где уровень Ang I меняется в ответ на лечение.

1. Почему Ang I не используется как терапевтический агент

Ang I:

• имеет низкую биологическую активность; <
• действует только после превращения в Ang II;
• имеет очень короткий период полужизни (секунды—минуты);
• быстро расщепляется в крови;
• не может быть стабильно введён системно с предсказуемым эффектом.

Поэтому прямое введение Ang I:

• не даёт терапевтической пользы;
• несёт риск гипертензивных реакций (через конверсию в Ang II);
• не имеет терапевтического смысла при наличии более мощных препаратов (ACE‑ингибиторов, антагонистов рецепторов Ang II, ингибиторов ренина).

2. Диагностическое применение Ang I

2.1. Плазменная активность ренина (PRA)

Один из самых распространённых клинических тестов, в котором участвует Ang I, — измерение PRA (plasma renin activity). Этот тест отражает скорость образования Ang I из ангиотензиногена в образце плазмы.

🧪 Методика

• Из венозной крови выделяется плазма.
• В лаборатории в инкубационных условиях измеряют, сколько Ang I образуется за 1 час.
• Результат выражается в нг/ml/ч (нанограммы Ang I на миллилитр плазмы в час).

📌 Интерпретация

• Высокий PRA (и, соответственно, высокий Ang I) указывает на гиперактивность ренина (например, при реноваскулярной гипертензии).
• Низкий PRA (низкий Ang I) указывает на подавленную активность ренина (например, при первичном альдостеронизме).

⚠️ Важно

Ang I здесь — не вводится в организм, а образуется in vitro, и именно его количество измеряется как конечная точка.

3. Экспериментальные дозировки Ang I в исследованиях

3.1. Животные модели

В исследованиях на крысах, собаках и кроликах Ang I вводили:

• внутривенно;
• интраартериально;
• интрацеребровентрикулярно (в мозг);
• в перфузируемые органы (сердце, почки).

💉 Диапазон доз

• Низкие дозы: 10–100 нг/кг → лёгкое и кратковременное повышение давления.
• Средние дозы: 0,5–2 мкг/кг → выраженный прессорный эффект.
• Высокие дозы: >5 мкг/кг → риск гипертензивного криза (в эксперименте).

⚠️ Эти дозы не применяются в людях и предназначены только для научного моделирования.

3.2. Клеточные модели (in vitro)

• Ang I используется в концентрациях от 10⁻⁹ до 10⁻⁶ М, чтобы изучать пути метаболизма и конверсию в Ang II, Ang‑(1–7) и др.
• Такие эксперименты позволяют оценивать:
  • активность ACE;
  • эффективность ингибиторов ACE;
  • локальные эффекты Ang I в тканях.

4. Косвенное участие Ang I в терапии

Хотя сам Ang I не используется как лекарство, все основные препараты, направленные на РААС, взаимодействуют с ним косвенно:

Препарат	Что делает	Влияние на Ang I
ACE‑ингибиторы (эналаприл)	Блокируют ACE	Увеличивают уровень Ang I (он не превращается в Ang II)
Антагонисты AT1‑рецепторов	Блокируют действие Ang II	Уровень Ang I повышается (как компенсация)
Ингибиторы ренина (алискирен)	Блокируют образование Ang I	Уровень Ang I снижается

Таким образом, динамика Ang I в плазме — показатель эффективности лечения.

5. Лабораторные тесты, где Ang I — целевая молекула

• PRA (см. выше).
• Соотношение Ang I/Ang II: показатель активности ACE.
• Абсолютная концентрация Ang I: перспективный маркер в нефрологии и при COVID‑19.

6. Перспективные направления применения

6.1. Ang I как биомаркер

Исследуется в контексте:

• системных воспалительных заболеваний;
• сепсиса;
• COVID‑19 (ACE2 дисрегуляция);
• хронических болезней почек.

6.2. Ang I и тканевая РААС

• Изучается локальный синтез Ang I в сердце, мозге, сосудах.
• Возможность использования локального уровня Ang I как прогностического маркера.

6.3. Новые производные Ang I

• Ang‑(1–9) — метаболит Ang I, обладающий кардиопротективными свойствами.
• Возможность разработки стабильных аналогов Ang I для экспериментальной фармакологии.

7. Риски и противопоказания (косвенные)

Хотя сам Ang I не вводится в организм человека, его повышенный уровень может указывать на патологические состояния:

• гиперактивность ренина (реноваскулярная гипертензия);
• сердечная недостаточность;
• нефросклероз;
• острые воспалительные процессы.

В этих случаях Ang I рассматривается как плохой прогностический маркер, а не как терапевтический агент.

Итог

Аспект	Состояние
Прямое терапевтическое применение	❌ отсутствует
Диагностическое значение	✅ высокое
Экспериментальные дозировки	✅ используются в доклинике
Лабораторное измерение	✅ стандартная часть PRA‑теста
Потенциал для будущего	✅ как биомаркер, но не как лекарство

Angiotensin I — это центральное звено РААС, которое:

• не имеет собственной терапевтической ценности;
• но служит «сигнальной молекулой»;
• используется в лабораторной диагностике;
• помогает врачам выбирать стратегию лечения;
• а в науке — позволяет моделировать патологию и тестировать препараты.

Основные источники:

1. Laragh J.H., Sealey J.E. Plasma renin activity: diagnostic value and limitations. Annu Rev Med. 1981;32:257–276.
2. Campbell D.J. The renin–angiotensin and the kallikrein–kinin systems. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(6):784–791.
3. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin–angiotensin system revisited. J Intern Med. 2008;264(3):224–236.
4. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.

Определение

Angiotensin I ((Ангиотензин I)) — это биологически неактивный декапептид, образующийся из ангиотензиногена под действием ренина. Его ключевая роль — быть предшественником ангиотензина II, мощного вазоконстриктора. Angiotensin I превращается в Angiotensin II при участии ангиотензин‑превращающего фермента (ACE). Сам по себе он не оказывает значимого сосудистого действия, но является центральным звеном ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), регулирующей артериальное давление, объём циркулирующей крови и баланс электролитов.

Блок 1. История открытия

Введение в контекст

История изучения ангиотензина I (Ang I) тесно связана с развитием представлений о ренин‑ангиотензиновой системе (РАС), одной из ключевых регуляторных систем организма. Сегодня мы воспринимаем её как фундаментальный элемент поддержания артериального давления, водно‑солевого обмена и гомеостаза. Однако путь к этому пониманию занял почти столетие, и ангиотензин I стал центральной фигурой в переходе от наблюдений о «почечном факторе давления» к созданию целой фармакологической индустрии (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина).

Первые наблюдения: почка и давление (XIX век)

В конце XIX века врачи заметили связь между повреждениями почек и развитием артериальной гипертензии. Немецкий физиолог Роберт Тигерштедт в 1898 году вместе с Пером Бергманом провёл опыты: при введении экстракта почки кроликам у них наблюдалось значительное повышение артериального давления. Учёные назвали гипертензивный агент ренином, но его химическая природа оставалась неизвестной. Это открытие стало фундаментом для будущего понимания роли почек в регуляции давления.

«Прессорное вещество» и ранние поиски (1920–1930‑е гг.)

В первой половине XX века физиологи пытались выделить вещества, которые вызывали вазоконстрикцию. В 1934 году Голдблатт показал, что перевязка почечных артерий у собак приводит к стойкой гипертензии. Этот феномен убедил научное сообщество, что именно почка выделяет фактор, запускающий повышение давления. Но что это было за вещество — оставалось загадкой.

Независимые открытия ангиотензина (1939–1940 гг.)

В 1939 году произошло сразу два ключевых открытия — одно в США, другое в Аргентине:

• Группа Ирива (Irvine Page, США) выделила прессорное вещество и назвала его angiotonin.
• Группа Брауна и Фернандо Лопеса де Мигеля (Аргентина) независимо открыла тот же пептид и назвала его hypertensin.

Позднее международное сообщество объединило термины, и появилось современное название — angiotensin.

Расшифровка последовательности и открытие Ang I

В 1950‑е годы биохимики смогли частично расшифровать структуру вещества, выделяемого из плазмы. Оказалось, что оно существует в двух формах:

• Angiotensin I — декапептид (10 аминокислот), относительно биологически неактивный.
• Angiotensin II — октопептид (8 аминокислот), мощный вазоконстриктор.

Переход из одной формы в другую осуществляется под действием фермента ангиотензин‑превращающего фермента (ACE, кининаза II).

Это открытие стало переломным: теперь стало ясно, что почки выделяют ренин, который превращает ангиотензиноген (печёночный белок) в Ang I, а затем ACE превращает Ang I в активный Ang II.

Формирование концепции РАС (1960–1970‑е гг.)

В 1960‑е годы была окончательно оформлена концепция ренин‑ангиотензиновой системы:

1. Печень синтезирует ангиотензиноген.
2. Почка выделяет ренин, который расщепляет ангиотензиноген → образуется Ang I.
3. ACE превращает Ang I → Ang II.
4. Ang II вызывает сужение сосудов, стимуляцию альдостерона в надпочечниках и рост артериального давления.

Понимание роли Ang I как промежуточного звена дало возможность искать фармакологические способы вмешательства именно на этом этапе. Так появились первые ингибиторы АПФ (каптоприл, 1975 г.), а позднее и блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан и др.).

Angiotensin I как научный инструмент

Хотя сам Ang I не используется в терапии (из‑за слабой активности), его открытие стало фундаментальным для фармакологии:

• Эксперименты с Ang I позволили доказать существование ACE.
• Введение Ang I в животных моделях дало возможность тестировать гипотензивные препараты.
• Изучение его метаболизма открыло новые звенья: Ang‑(1–7), Ang III, Ang IV и альтернативные пути регуляции давления.

Итог исторического пути

Таким образом, Angiotensin I стал не столько терапевтическим агентом, сколько ключевым элементом в понимании цепочки «ренин → Ang I → Ang II». Его открытие дало старт развитию целой индустрии антигипертензивных препаратов, которые до сих пор остаются золотым стандартом в кардиологии.

Основные источники:

1. Tigerstedt R., Bergman P. Niere und Kreislauf. Skandinavisches Archiv für Physiologie. 1898;8:223–271.
2. Goldblatt H., et al. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. J Exp Med. 1934;59(3):347–379.
3. Page I.H., Helmer O.M. Angiotonin, a new pressor substance. J Exp Med. 1940;71(1):29–42.
4. Braun‑Menéndez E., et al. The substance causing renal hypertension. J Physiol. 1940;98(3):283–298.
5. Skeggs L.T., et al. The discovery of angiotensin. Hypertension. 1985;7(6 Pt 1):675–682.
6. Ferreira S.H. A brief history of the renin–angiotensin system. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000;27(6):405–409.

Блок 2. Механизм действия

Введение

Angiotensin I (Ang I) — это декапептид (Asp‑Arg‑Val‑Tyr‑Ile‑His‑Pro‑Phe‑His‑Leu), который образуется при действии ренина на ангиотензиноген, синтезируемый печенью. Несмотря на то что сам Ang I имеет низкую биологическую активность, он играет ключевую роль как предшественник Ang II — одного из самых мощных эндогенных вазоконстрикторов.

Механизм действия Ang I не стоит рассматривать изолированно — он всегда встроен в целостную ренин‑ангиотензин‑альдостероновую систему (РААС).

1. Биосинтез Angiotensin I

1. Ангиотензиноген (α₂‑глобулин плазмы) вырабатывается гепатоцитами и циркулирует в крови в неактивной форме.
2. Ренин (протеолитический фермент, выделяемый юкстагломерулярными клетками почек) отщепляет от ангиотензиногена фрагмент из 10 аминокислот → образуется Ang I.
3. Этот процесс активируется при:

• снижении артериального давления;
• уменьшении концентрации NaCl в дистальных канальцах почки;
• стимуляции β₁‑адренорецепторов (симпатическая нервная система).

Таким образом, Ang I — первый гуморальный сигнал, запускающий каскад стабилизации давления.

2. Превращение Ang I в Ang II

• Главный путь метаболизма Ang I — действие ангиотензин‑превращающего фермента (ACE), локализованного в эндотелии лёгких, сосудов и других тканей.
• ACE отщепляет две аминокислоты от C‑конца Ang I → образуется Ang II (октопептид).
• Ang II связывается с AT₁‑рецепторами, вызывая сужение сосудов, секрецию альдостерона и повышение давления.

Таким образом, Ang I действует как «сырьё», а ACE — как «молекулярный нож», создающий активный гормон.

3. Альтернативные пути метаболизма Ang I

Современные исследования показали, что Ang I не является «инертным предшественником». Его судьба может быть различной:

• Превращение в Ang‑(1–7) с помощью эндопептидазы нейтрализина или ACE2. Этот пептид оказывает вазодилатирующее и кардиопротективное действие, противоположное Ang II.
• Формирование Ang III и Ang IV, которые влияют на когнитивные функции, кровоток мозга, регуляцию роста тканей.
• Наличие локальных (тканевых) систем РААС (в сердце, мозге, почках), где Ang I может действовать паракринно.

Таким образом, Ang I — это не только промежуточный продукт, но и «узловая молекула», распределяющая потоки метаболизма между прессорным и депрессорным путём.

4. Ang I и рецепторные взаимодействия

Хотя основная биологическая активность связана с Ang II и AT₁/AT₂‑рецепторами, есть данные, что Ang I способен взаимодействовать с рецепторными структурами напрямую:

• слабая аффинность к AT₂‑рецепторам;
• опосредованное влияние на сосудистый тонус;
• участие в регуляции кровотока почек.

Эти эффекты менее выражены, но их значение возрастает при нарушениях работы ACE или изменении метаболизма.

5. Физиологическая роль Ang I

Роль Ang I в организме можно рассматривать как сигнального посредника, который:

• передаёт информацию от почек к системному кровотоку о снижении давления;
• участвует в быстром запуске прессорного каскада;
• является точкой контроля для фармакологии (ингибиторы ACE блокируют превращение Ang I в Ang II).

6. Патофизиология: когда Ang I выходит из нормы

• Гипертензия: повышенный уровень Ang I (при избытке ренина) усиливает генерацию Ang II.
• Сердечная недостаточность: активация РААС приводит к задержке жидкости и ремоделированию миокарда.
• Почечные заболевания: Ang I повышается при ишемии почек, стимулируя локальное воспаление.
• COVID‑19: интерес к Ang I возрос в связи с ACE2, который участвует в метаболизме Ang I и Ang II.

7. Фармакологическое значение Ang I

Хотя сам Ang I не применяется как лекарство, он — ключевая точка вмешательства:

• Ингибиторы ACE (каптоприл, эналаприл, периндоприл) препятствуют превращению Ang I → Ang II.
• Прямые ингибиторы ренина (алискирен) блокируют образование Ang I из ангиотензиногена.
• Антагонисты рецепторов Ang II (АРА II) косвенно влияют на последствия накопления Ang I.

Таким образом, Ang I — это молекула, вокруг которой выстроена целая отрасль антигипертензивной терапии.

8. Современное понимание

Сегодня Ang I рассматривается не просто как «промежуточный пептид», а как балансирующий элемент:

• его превращение в Ang II поддерживает сосудистый тонус;
• его превращение в Ang‑(1–7) — защищает сердце и почки;
• его уровень в плазме используется как диагностический маркер при оценке активности ренина.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., et al. The biochemistry of the renin‑angiotensin system and its role in hypertension. Am J Med. 1956;20(1):75–88.
2. Ferrario C.M. Role of angiotensin I and angiotensin‑(1–7) in cardiovascular regulation. Hypertension. 1998;31(2):356–361.
3. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin‑angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86(3):747–803.
4. Santos R.A.S., et al. Angiotensin‑(1–7): a new hormone of the renin‑angiotensin system. Regul Pept. 2000;91(1–3):45–62.
5. Tikellis C., Thomas M.C. Angiotensin‑converting enzyme 2 and angiotensin peptides in diabetes and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(1):69–76.

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования Angiotensin I (Ang I) — это основа для понимания всей ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы (РААС). Хотя сам по себе Ang I не обладает выраженной прессорной активностью, его использование в лабораторных экспериментах позволило:

• установить прямую зависимость между ренином, Ang I и Ang II;
• создать животные модели артериальной гипертензии;
• оценить влияние на сердце, почки, сосуды и эндокринную систему;
• проверить гипотезы о локальных (тканевых) РААС.

Ниже мы рассмотрим хронологию и основные направления исследований.

1. Ранние опыты на животных (1930–1950‑е гг.)

Первые опыты с Ang I проводились на крысах, собаках и кроликах. Введение Ang I вызывало умеренное и кратковременное повышение давления, значительно слабее, чем у Ang II. Это позволило предположить, что Ang I — лишь предшественник более активного вещества.

Эксперименты Skeggs и соавторов (1954–1956 гг.) показали, что:

• Ang I быстро преобразуется в Ang II при прохождении через лёгкие;
• прессорный эффект Ang I исчезает, если лёгкие удалены или перфузируются ферментными ингибиторами;
• это доказало существование ACE (ангиотензин‑превращающего фермента).

2. Модели гипертензии и роль Ang I

В 1960–1970‑е годы активно использовались модели:

• Двусторонняя перевязка почечных артерий у крыс → повышение уровня ренина и Ang I, стойкая гипертензия.
• Трансфузия плазмы с высоким содержанием Ang I → умеренное повышение давления, усиливающееся при добавлении ACE.
• Генетические модели (спонтанно гипертензивные крысы, SHR) → показали повышенный уровень Ang I в плазме.

Вывод: Ang I — ключевой биомаркер активации РААС при почечной гипертензии.

3. Исследования сердца и сосудов

Ang I оказывал влияние не напрямую, а через преобразование в Ang II:

• В экспериментах на изолированных сердцах крыс введение Ang I приводило к вазоконстрикции коронарных сосудов после контакта с эндотелием.
• В аорте кроликов Ang I вызывал сокращение гладкой мускулатуры, но только в присутствии ACE.
• При блокаде ACE (например, каптоприлом) Ang I утратил эффект, что подтвердило зависимость от фермента‑превращателя.

4. Роль Ang I в почках

Исследования на собаках и крысах показали:

• Ang I усиливает почечное сосудистое сопротивление и снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), но только после превращения в Ang II.
• Введение Ang I в модели ишемии почек усиливало повреждение тканей через локальную активацию РААС.
• Блокада ACE снижала нефротоксические эффекты Ang I.

Таким образом, Ang I рассматривался как промежуточный медиатор почечной патологии.

5. Эндокринные эффекты

Ang I усиливал секрецию альдостерона надпочечниками, но опосредованно:

• На изолированных адренокортикальных клетках Ang I был неэффективен.
• При наличии ACE и Ang II секреция альдостерона возрастала.
• Это показало, что Ang I — не гормон в строгом смысле, а субстрат для активного Ang II.

6. Открытие альтернативных путей метаболизма Ang I

В 1980–1990‑е годы были открыты новые ферменты, расщепляющие Ang I:

• ACE2 превращает Ang I в Ang‑(1–9), а затем в Ang‑(1–7), обладающий вазодилатирующим эффектом.
• Нейтралины и сериновые протеазы обеспечивают превращение в Ang III и Ang IV.
• Эти фрагменты в экспериментах на животных влияли на когнитивные функции, память и мозговой кровоток.

Таким образом, доклинические исследования Ang I расширили понимание: он не только «сырьё для Ang II», но и источник пептидов с противоположным действием.

7. Ang I в исследованиях мозга

Введение Ang I в желудочки мозга крыс показало:

• слабый прессорный эффект (через локальное превращение в Ang II);
• участие в регуляции жажды и потребления соли;
• косвенное влияние на нейроэндокринные механизмы стресса.

Сегодня это рассматривается как доказательство существования локальной мозговой РААС.

8. Влияние на воспаление и иммунитет

В конце XX века появились данные о том, что Ang I может участвовать в иммунных процессах:

• На моделях ишемии‑реперфузии Ang I усиливал воспалительную реакцию через продукцию Ang II.
• В культуре клеток эндотелия Ang I способствовал экспрессии молекул адгезии после превращения в Ang II.
• В экспериментальных моделях сепсиса уровень Ang I возрастал, что связывали с активацией системного воспаления.

9. Современные генетические и молекулярные модели

С использованием трансгенных животных и CRISPR‑технологий:

• Knock‑out моделей ренина или ACE → отсутствие Ang I и Ang II, гипотензия, нарушения развития.
• Overexpression ангиотензиногена → повышение Ang I и Ang II, спонтанная гипертензия.
• Эти модели доказали, что Ang I — обязательное звено для жизнеспособности организма.

10. Эксперименты с фармакологией

Доклинические исследования Ang I стали фундаментом для разработки лекарств:

• Введение Ang I животным → мониторинг давления → тестирование эффективности ACE‑ингибиторов.
• Использование Ang I как субстрата в биохимических системах → изучение кинетики ACE.
• Ang I служил универсальным тестовым агентом для создания гипотензивных препаратов.

Итог

Доклинические исследования Ang I доказали:

• Он сам по себе биологически слаб, но критически важен как центральный метаболический промежуточный пептид.
• Его превращения задают вектор: гипертензия (через Ang II) или кардиопротекция (через Ang‑(1–7)).
• Ang I стал «экспериментальной площадкой» для разработки целого класса лекарств, изменивших кардиологию и нефрологию.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. The existence of two forms of hypertensin. J Exp Med. 1954;99(4):275–282.
2. Basso N., Terragno N.A. History about the discovery of the renin‑angiotensin system. Hypertension. 2001;38(6):1246–1249.
3. Phillips M.I., de Oliveira E.M. Brain renin angiotensin in disease. J Mol Med. 2008;86(6):715–722.
4. Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B., et al. Classical renin-angiotensin system in kidney physiology. Compr Physiol. 2014;4(3):1201–1228.
5. Xu J., Sriramula S., Lazartigues E. ACE2/ANG-(1–7)/Mas pathway in the brain: the axis of good. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;300(4):R804–R817.

Блок 4. Формы введения и безопасность Angiotensin I

Введение

Angiotensin I (Ang I) — это эндогенный декапептид, образующийся в организме в рамках ренин‑ангиотензиновой системы (РААС). В отличие от многих синтетических пептидов, которые разрабатываются для терапевтического использования, Ang I не применяется напрямую в клинике как лекарственное средство. Тем не менее, его формы введения активно исследовались в доклинических и экспериментальных условиях, и накопленные данные позволяют оценить его биологическую активность, потенциальные риски и значение в фармакологии.

1. Природные формы Ang I

В организме Ang I формируется:

• при действии ренина на ангиотензиноген;
• в циркулирующей крови (плазменная форма);
• в тканевых локальных системах (мозг, сердце, почки, сосуды).

Это делает Ang I «внутренним» фармакологическим агентом, который существует только в физиологическом контексте.

2. Экспериментальные формы введения

В исследованиях Ang I применяли в виде синтетического пептида, вводимого животным или в клеточные культуры. Использовались разные пути:

1. Внутривенно:
   • Наиболее частый метод. Введение Ang I животным вызывало дозозависимое, но умеренное повышение давления.
   • Применялся для тестирования активности ACE‑ингибиторов (например, каптоприла).
2. Интраартериально:
   • Использовался в экспериментах на изолированных органах (сердце, почки, сосуды).
   • Позволял отслеживать локальные эффекты конверсии Ang I в Ang II.
3. Интрацеребровентрикулярно (в мозг):
   • Применялся в нейрофизиологических исследованиях на крысах.
   • Ang I усиливал жажду, влиял на электролитный баланс, но эффекты были слабее, чем у Ang II.
4. Ex vivo / in vitro:
   • Клеточные модели (эндотелиальные, гладкомышечные клетки).
   • Изучались пути расщепления Ang I до Ang II, Ang‑(1–7) и других метаболитов.

3. Биодоступность и фармакокинетика

• Ang I быстро расщепляется в плазме → превращается в Ang II.
• Период полужизни очень короткий (секунды—минуты).
• Не проходит через гематоэнцефалический барьер в значимых количествах, поэтому эффекты в мозге обусловлены локальным синтезом.

Таким образом, Ang I непригоден для системного терапевтического использования в привычном смысле.

4. Влияние дозы и эффекты

• Низкие дозы: слабый прессорный эффект, зависящий от ACE.
• Высокие дозы: значительное повышение давления, тахикардия, усиление секреции альдостерона.
• Длительное введение: не использовалось, так как быстрое превращение делает Ang I нестабильным агентом.

5. Безопасность в экспериментальных условиях

В доклинических работах Ang I рассматривался как относительно безопасный пептид:

• Токсичность при разовых дозах не выявлена.
• Побочные эффекты связаны с его превращением в Ang II: вазоконстрикция, повышение давления, нагрузка на сердце.
• Введение Ang I в экспериментах на почках усиливало ишемические повреждения (опосредованно через Ang II).

Таким образом, опасность Ang I определяется не им самим, а продуктами его метаболизма.

6. Ang I и фармакологическая безопасность

На его основе проводили тесты:

• С ACE‑ингибиторами: Ang I переставал повышать давление → проверка эффективности препаратов.
• С АРА II (антагонистами рецепторов Ang II): Ang I оказывал минимальный эффект → блокада рецепторов снимала последствия.
• С прямыми ингибиторами ренина: уровень Ang I снижался → прямое доказательство механизма действия.

Эти исследования подтвердили, что фармакологическая безопасность связана не с Ang I как веществом, а с системой, в которую он встроен.

7. Диагностическая роль (косвенное «введение»)

Хотя Ang I не назначают как препарат, в медицине используют его уровень в плазме:

• Плазменная активность ренина (PRA) измеряется по скорости образования Ang I.
• Этот тест применяется при диагностике артериальной гипертензии и первичного альдостеронизма.

Таким образом, Ang I служит диагностическим субстратом, но не терапевтическим агентом.

8. Современные перспективы

Сегодня рассматриваются новые пути:

• Стабильные аналоги Ang I для исследований.
• Использование Ang I как биомаркера воспалительных и почечных заболеваний.
• Редкие публикации о возможных протективных эффектах при определённых мутациях ферментов, но пока это только фундаментальная наука.

Итог

Angiotensin I — это:

• естественный эндогенный пептид;
• промежуточное звено РААС;
• безопасный в изоляции, но способный вызывать патофизиологические эффекты через превращение в Ang II;
• не применяется клинически как лекарство, но активно используется в экспериментах и диагностике.

Основные источники:

1. Skeggs L.T., Kahn J.R., Shumway N.P. The preparation and function of the hypertensin‑converting enzyme. J Exp Med. 1956;103(3):295–299.
2. Peach M.J. Renin–angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev. 1977;57(2):313–370.
3. Ferrario C.M., Chappell M.C., Tallant E.A. Counterregulatory actions of angiotensin‑(1–7). Hypertension. 1997;30(3):535–541.
4. Campbell D.J. The renin–angiotensin and the kallikrein–kinin systems. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(6):784–791.

Блок 5. Клиническое применение и перспективы Angiotensin I

Введение

Angiotensin I (Ang I) как эндогенный пептид не применяется напрямую в терапии, поскольку сам по себе он биологически слабый прессорный агент. Тем не менее, его значение в клинике и науке огромно:

• диагностический маркер активности ренин‑ангиотензиновой системы (РААС);
• ключевой промежуточный продукт, на котором основано действие антигипертензивных препаратов;
• инструмент экспериментальной фармакологии;
• перспективный биомаркер в нефрологии, кардиологии и эндокринологии.

Таким образом, Ang I — это не лекарство, а точка отсчёта, позволяющая врачу и исследователю измерять активность РААС и прогнозировать исходы заболеваний.

1. Диагностическая роль Ang I

1.1. Плазменная активность ренина (PRA)

Основной клинический тест, связанный с Ang I, — это оценка скорости его образования из ангиотензиногена под действием ренина.

• PRA измеряется как количество Ang I, образующееся в плазме за 1 час.
• Используется для диагностики вторичной гипертензии.

1.2. Дифференциальная диагностика гипертензии

• Первичный альдостеронизм (синдром Конна): низкий PRA, низкий Ang I.
• Реноваскулярная гипертензия: высокий PRA, высокий Ang I.
• Эссенциальная гипертензия: вариабельный уровень PRA и Ang I.

Таким образом, Ang I используется непрямо — через его уровень судят о механизмах заболевания.

2. Ang I и кардиология

2.1. Артериальная гипертензия

Ang I — звено, через которое проходят почти все антигипертензивные препараты РААС:

• Ингибиторы ACE (эналаприл, периндоприл) блокируют превращение Ang I в Ang II.
• АРА II (сартаны) работают «ниже по каскаду», снимая эффекты Ang II, но накапливающийся Ang I может идти в «альтернативный путь» → Ang‑(1–7).
• Ингибиторы ренина (алискирен) уменьшают образование Ang I, тем самым «отключая каскад сверху».

Ang I играет роль молекулярного маркера эффективности терапии: по его динамике можно судить о степени подавления РААС.

2.2. Сердечная недостаточность

У больных ХСН активность РААС повышена:

• высокий уровень Ang I отражает активацию ренина;
• его конверсия в Ang II способствует ремоделированию миокарда;
• блокада ACE улучшает прогноз.

В этом контексте Ang I — «сигнальный маркер перегрузки».

3. Ang I и нефрология

3.1. Патология почек

• При хронической болезни почек (ХБП) уровень Ang I в плазме и тканях повышается.
• Ang I отражает активность юкстагломерулярного аппарата.
• Высокие уровни связаны с прогрессированием нефросклероза.

3.2. Роль в диагностике

• Тестирование PRA через Ang I используется для выявления реноваскулярной гипертензии.
• В будущем предполагается использовать соотношение Ang I/Ang II как индикатор активности ACE.

4. Ang I в эндокринологии

• Ang I косвенно регулирует секрецию альдостерона (через Ang II).
• При первичном альдостеронизме уровень Ang I остаётся низким, несмотря на гипертензию.
• Это важный диагностический маркер, позволяющий отличить заболевание от эссенциальной гипертензии.

5. Ang I и новые клинические перспективы

5.1. Ang I как биомаркер в воспалении

Современные исследования показывают, что уровень Ang I возрастает при:

• сепсисе;
• ишемии‑реперфузии;
• системных воспалительных заболеваниях.

Таким образом, Ang I может быть ранним предиктором воспалительного ответа.

5.2. Ang I и COVID‑19

• SARS‑CoV‑2 взаимодействует с ACE2, влияя на метаболизм Ang I.
• У пациентов с COVID‑19 повышается уровень Ang I, что отражает блокаду ACE2.
• Это рассматривается как потенциальный маркер тяжести болезни.

5.3. Тканевая РААС и локальный Ang I

• В сердце, мозге и сосудах образуется локальный Ang I.
• Его изучение открывает перспективы персонализированной терапии (например, в неврологии при инсульте или в кардиологии при фиброзе миокарда).

6. Экспериментальные и фармакологические аспекты

• Ang I используется как тест‑субстрат для оценки эффективности ингибиторов ACE и антагонистов рецепторов Ang II.
• Синтетический Ang I применяется в клинических исследованиях для проверки реакции сосудистой системы.
• В будущем возможна разработка стабильных аналогов Ang I для научных целей.

7. Перспективы клинического применения

• Прямая терапия Ang I маловероятна (из‑за низкой активности и быстрого распада).
• Однако его производные и фрагменты (например, Ang‑(1–9)) рассматриваются как перспективные агенты с протективными свойствами.
• Использование Ang I в лабораторной диагностике (включая масс‑спектрометрию) продолжает расширяться.

Итог

Хотя Angiotensin I сам по себе не применяется в лечении, он играет центральную роль в клинической медицине как:

• маркер активности РААС;
• промежуточная мишень для лекарств;
• показатель патогенеза при гипертензии, ХСН, ХБП, COVID‑19;
• перспективный биомаркер в воспалительных и метаболических заболеваниях.

Таким образом, будущее Ang I — не в прямой терапии, а в диагностике, прогнозировании и фундаментальных исследованиях, которые открывают новые пути для фармакологии.

Основные источники:

1. Ferrario C.M., Strawn W.B. Role of the renin–angiotensin–aldosterone system in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2006;98(1):121–128.
2. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin–angiotensin system revisited. J Intern Med. 2008;264(3):224–236.
3. Savoia C., Schiffrin E.L. Inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):152–158.
4. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.
5. Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B., et al. Classical renin–angiotensin system in kidney physiology. Compr Physiol. 2014;4(3):1201–1228.

Блок 6. Применение и дозировки Angiotensin I

Введение

В отличие от многих пептидных соединений, Angiotensin I (Ang I) не является самостоятельным лекарственным препаратом. Его роль в организме — эндогенная, промежуточная и сигнальная. Он образуется в результате действия ренина на ангиотензиноген и затем превращается в Ang II под действием ангиотензин‑превращающего фермента (ACE).

Поэтому в медицинской практике не существует утверждённых клинических дозировок Ang I для лечения заболеваний. Тем не менее, существуют:

• 🔹 диагностические применения, где Ang I используется как маркер или субстрат;
• 🔹 экспериментальные дозировки в лабораторных и доклинических исследованиях;
• 🔹 косвенные терапевтические контексты, где уровень Ang I меняется в ответ на лечение.

1. Почему Ang I не используется как терапевтический агент

Ang I:

• имеет низкую биологическую активность; <
• действует только после превращения в Ang II;
• имеет очень короткий период полужизни (секунды—минуты);
• быстро расщепляется в крови;
• не может быть стабильно введён системно с предсказуемым эффектом.

Поэтому прямое введение Ang I:

• не даёт терапевтической пользы;
• несёт риск гипертензивных реакций (через конверсию в Ang II);
• не имеет терапевтического смысла при наличии более мощных препаратов (ACE‑ингибиторов, антагонистов рецепторов Ang II, ингибиторов ренина).

2. Диагностическое применение Ang I

2.1. Плазменная активность ренина (PRA)

Один из самых распространённых клинических тестов, в котором участвует Ang I, — измерение PRA (plasma renin activity). Этот тест отражает скорость образования Ang I из ангиотензиногена в образце плазмы.

🧪 Методика

• Из венозной крови выделяется плазма.
• В лаборатории в инкубационных условиях измеряют, сколько Ang I образуется за 1 час.
• Результат выражается в нг/ml/ч (нанограммы Ang I на миллилитр плазмы в час).

📌 Интерпретация

• Высокий PRA (и, соответственно, высокий Ang I) указывает на гиперактивность ренина (например, при реноваскулярной гипертензии).
• Низкий PRA (низкий Ang I) указывает на подавленную активность ренина (например, при первичном альдостеронизме).

⚠️ Важно

Ang I здесь — не вводится в организм, а образуется in vitro, и именно его количество измеряется как конечная точка.

3. Экспериментальные дозировки Ang I в исследованиях

3.1. Животные модели

В исследованиях на крысах, собаках и кроликах Ang I вводили:

• внутривенно;
• интраартериально;
• интрацеребровентрикулярно (в мозг);
• в перфузируемые органы (сердце, почки).

💉 Диапазон доз

• Низкие дозы: 10–100 нг/кг → лёгкое и кратковременное повышение давления.
• Средние дозы: 0,5–2 мкг/кг → выраженный прессорный эффект.
• Высокие дозы: >5 мкг/кг → риск гипертензивного криза (в эксперименте).

⚠️ Эти дозы не применяются в людях и предназначены только для научного моделирования.

3.2. Клеточные модели (in vitro)

• Ang I используется в концентрациях от 10⁻⁹ до 10⁻⁶ М, чтобы изучать пути метаболизма и конверсию в Ang II, Ang‑(1–7) и др.
• Такие эксперименты позволяют оценивать:
  • активность ACE;
  • эффективность ингибиторов ACE;
  • локальные эффекты Ang I в тканях.

4. Косвенное участие Ang I в терапии

Хотя сам Ang I не используется как лекарство, все основные препараты, направленные на РААС, взаимодействуют с ним косвенно:

Препарат	Что делает	Влияние на Ang I
ACE‑ингибиторы (эналаприл)	Блокируют ACE	Увеличивают уровень Ang I (он не превращается в Ang II)
Антагонисты AT1‑рецепторов	Блокируют действие Ang II	Уровень Ang I повышается (как компенсация)
Ингибиторы ренина (алискирен)	Блокируют образование Ang I	Уровень Ang I снижается

Таким образом, динамика Ang I в плазме — показатель эффективности лечения.

5. Лабораторные тесты, где Ang I — целевая молекула

• PRA (см. выше).
• Соотношение Ang I/Ang II: показатель активности ACE.
• Абсолютная концентрация Ang I: перспективный маркер в нефрологии и при COVID‑19.

6. Перспективные направления применения

6.1. Ang I как биомаркер

Исследуется в контексте:

• системных воспалительных заболеваний;
• сепсиса;
• COVID‑19 (ACE2 дисрегуляция);
• хронических болезней почек.

6.2. Ang I и тканевая РААС

• Изучается локальный синтез Ang I в сердце, мозге, сосудах.
• Возможность использования локального уровня Ang I как прогностического маркера.

6.3. Новые производные Ang I

• Ang‑(1–9) — метаболит Ang I, обладающий кардиопротективными свойствами.
• Возможность разработки стабильных аналогов Ang I для экспериментальной фармакологии.

7. Риски и противопоказания (косвенные)

Хотя сам Ang I не вводится в организм человека, его повышенный уровень может указывать на патологические состояния:

• гиперактивность ренина (реноваскулярная гипертензия);
• сердечная недостаточность;
• нефросклероз;
• острые воспалительные процессы.

В этих случаях Ang I рассматривается как плохой прогностический маркер, а не как терапевтический агент.

Итог

Аспект	Состояние
Прямое терапевтическое применение	❌ отсутствует
Диагностическое значение	✅ высокое
Экспериментальные дозировки	✅ используются в доклинике
Лабораторное измерение	✅ стандартная часть PRA‑теста
Потенциал для будущего	✅ как биомаркер, но не как лекарство

Angiotensin I — это центральное звено РААС, которое:

• не имеет собственной терапевтической ценности;
• но служит «сигнальной молекулой»;
• используется в лабораторной диагностике;
• помогает врачам выбирать стратегию лечения;
• а в науке — позволяет моделировать патологию и тестировать препараты.

Основные источники:

1. Laragh J.H., Sealey J.E. Plasma renin activity: diagnostic value and limitations. Annu Rev Med. 1981;32:257–276.
2. Campbell D.J. The renin–angiotensin and the kallikrein–kinin systems. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(6):784–791.
3. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin–angiotensin system revisited. J Intern Med. 2008;264(3):224–236.
4. South A.M., Shaltout H.A., Avery A.C. COVID‑19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5):H1084–H1090.