FGF-21 (ФРФ-21)

Определение

FGF-21 (Fibroblast Growth Factor 21 / Фактор роста фибробластов 21) — эндокринный фактор роста фибробластов, печёночный гормон «голодания», который через комплекс FGFR1c/β-Klotho регулирует липидный и углеводный обмен, термогенез и чувствительность к инсулину. С 2005 года FGF-21 признан мощным метаболическим регулятором, а фармацевтические компании создали целый класс миметиков/аналогов FGF-21 (инженерные белки, Fc‑конъюгаты, пегилированные формы). В клинике они прежде всего нацелены на MASH/НАСГ (бывш. NASH) и кардиометаболические нарушения: демонстрируют снижение жира в печени, улучшение липидов, повышение адипонектина и умеренное снижение массы тела при благоприятном риске гипогликемий. Центральные игроки сегодня — efruxifermin (Akero) и pegozafermin (89bio) (оба в фазе 3); программы pegbelfermin (BMS-986036) и некоторые ранние аналоги (LY2405319, PF-05231023) задали путь, но не дошли до регистрации.

БЛОК 1. История открытия и научный контекст FGF-21 mimetic peptides

Возникновение идеи и научный контекст

В начале 2000‑х годов интерес исследователей был сосредоточен на «гепатокинах» — гормонах печени, регулирующих обмен веществ. В 2005 году группа под руководством А. Харитоненкова (Lilly) показала, что FGF-21 действует как эндокринный гормон «голодания»: повышает утилизацию глюкозы жировой тканью, улучшает липидный обмен и защищает от диет‑индуцированного ожирения. Это открытие стало отправной точкой для разработки аналогов и миметиков FGF-21, ориентированных на лечение метаболических заболеваний и неалкогольного стеатогепатита (MASH/NASH).

Структура и особенности молекулы

FGF-21 — белок семейства факторов роста фибробластов, но, в отличие от большинства членов, он не действует аутокринно или паракринно. Его биологическая активность требует присутствия ко‑рецептора β‑Klotho (KLB), в комплексе с FGFR1c (а также FGFR3c/4). Именно эта «связка» определяет тканевую селективность: главным образом жировая ткань и печень. Ключевые участки молекулы FGF-21 были изучены структурно, что позволило создавать аналоги с большей стабильностью и пролонгированным действием (Fc‑фьюжны, пегилированные и гликопегилированные формы).

Ранняя доклиническая валидация

В экспериментах на животных FGF-21 продемонстрировал:

• снижение глюкозы и триглицеридов;
• повышение адипонектина;
• уменьшение массы тела;
• защиту печени от стеатоза и воспаления.

Эти эффекты быстро подтвердили потенциал FGF-21 как многофункционального метаболического регулятора и запустили программы разработки миметиков.

Первые клинические кандидаты

• LY2405319 (Eli Lilly) — модифицированный FGF-21, в ранних исследованиях у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа показал улучшение липидного профиля и повышение адипонектина, но гликемические эффекты были умеренными; программа закрыта после фазы 2.
• PF-05231023 (Pfizer) — конъюгат FGF-21, обеспечивавший длительное действие. На приматах и в ранних клинических испытаниях демонстрировал снижение веса и триглицеридов, но возникли вопросы по безопасности, и развитие было остановлено.

Смена фокуса: пегилированные формы и MASH/NASH

В 2016–2021 годах основной акцент исследований сместился на терапию NASH.

• Pegbelfermin (BMS-986036) — пегилированный FGF-21, показал уменьшение жира в печени по MRI-PDFF, но в двух фазах 2b (FALCON-1/2) не достиг гистологических конечных точек. Программа была закрыта.
• Это стало важным уроком: основным терапевтическим потенциалом FGF-21 является антистеатозный и антифиброзный эффект, а не контроль гликемии.

Новая волна лидеров (с 2019 г.)

• Efruxifermin (Akero) — Fc‑аналог FGF-21 с еженедельным введением. В фазе 2b HARMONY (пациенты с F2–F3) показал резолюцию MASH и улучшение фиброза. В исследовании SYMMETRY (F4) первичная точка на 36 нед. не достигнута, но на 96 нед. отмечена значимая регрессия цирроза у 39% пациентов против 15% на плацебо. Сейчас идёт фаза 3 (SYNCHRONY).
• Pegozafermin (89bio) — гликопегилированный FGF-21. В фазе 2b ENLIVEN (F2–F3) показал значимое улучшение гистологии печени (разрешение MASH и регрессия фиброза). С 2024 года запущена фаза 3 (ENLIGHTEN-Fibrosis и ENLIGHTEN-Cirrhosis).

Сравнение с аналогами и место в терапии

В отличие от GLP-1 агонистов и двойных агонистов (тирзепатид, ретатрутайд), FGF-21 миметики демонстрируют сильный печёночный и липидный эффект, при этом снижение веса и гликемии выражено умеренно. Их ниша — лечение MASH/NASH и кардиометаболических нарушений, где ключевым преимуществом становится обратимость фиброза и даже цирроза.

Основные источники:

1. Kharitonenkov A, et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005;115(6):1627-1635.
2. Gaich G, et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with T2D. Cell Metab. 2013;18(3):333-340.
3. Talukdar S, et al. A long-acting FGF21 molecule improves metabolic parameters in primates. Cell Metab. 2016;23(3):427-440.
4. Harrison SA, et al. Efruxifermin in nonalcoholic steatohepatitis. Nat Med. 2021;27:1262-1271.
5. Akero Therapeutics. SYMMETRY and SYNCHRONY clinical trial updates, 2024–2025.
6. Francque S, et al. Pegozafermin in NASH (ENLIVEN trial). N Engl J Med. 2023;389:1457-1469.
7. 89bio press release: ENLIGHTEN phase 3 program, 2024.

Блок 2. Механизмы действия FGF-21 mimetic peptides

Введение

FGF-21 — эндокринный гормон печени, который действует не как классические факторы роста, а как регулятор энергетического обмена. Его миметики (аналогичные пептиды и белковые конструкции) созданы для устойчивой активации рецепторного комплекса FGFR1c/β-Klotho. Механизмы действия охватывают уровни от молекулярных сигнальных каскадов до системных эффектов на липидный и углеводный обмен, воспаление и фиброз.

1. Молекулярные механизмы

Рецепторная система:

• FGF-21 связывается с FGFR1c только при наличии ко‑рецептора β‑Klotho.
• β‑Klotho экспрессируется преимущественно в печени, жировой ткани и некоторых участках ЦНС, что обеспечивает тканевую селективность.

Сигнальные каскады:

• Активация MAPK/ERK → пролиферация и метаболическая регуляция.
• PI3K/Akt → антиапоптотические и противовоспалительные эффекты.
• STAT → регуляция транскрипции генов, участвующих в энергетическом обмене.

Ключевой медиатор — адипонектин:

• FGF-21 усиливает экспрессию адипонектина в жировой ткани.
• Адипонектин действует как «вторичный гормон», улучшая чувствительность к инсулину, уменьшая воспаление и защищая печень от липотоксичности.

2. Клеточные механизмы

2.1. Жировая ткань

• Усиление липолиза и бета‑окисления жирных кислот.
• Повышение термогенеза в бурой жировой ткани и «бежевых» адипоцитах.
• Снижение воспаления за счёт изменения профиля адипокинов (↑ адипонектин, ↓ лептин/IL-6).

2.2. Печень

• Снижение синтеза триглицеридов.
• Уменьшение стеатоза и липотоксичности.
• Противофибротическое действие через модуляцию сигнальных путей TGF‑β и снижение воспалительных цитокинов.

2.3. Поджелудочная железа

• Защита β‑клеток от апоптоза.
• Улучшение чувствительности к инсулину (косвенно через жировую ткань и печень).

2.4. ЦНС

• Воздействие на гипоталамус: уменьшение аппетита и изменение энергетического баланса.
• Потенциальная роль в регуляции предпочтений к питанию (снижение тяги к сладкому).

3. Системные эффекты

3.1. Метаболизм глюкозы

• Увеличение чувствительности к инсулину.
• Снижение уровня глюкозы в крови (умеренно, по сравнению с GLP-1 агонистами).

3.2. Липидный обмен

• Снижение триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.
• Повышение ЛПВП.
• Перераспределение липидов из печени в периферию (репартиционирование).

3.3. Печень и MASH/NASH

• Уменьшение жира в печени (по данным MRI-PDFF).
• Снижение воспаления и прогрессии фиброза.
• В долгосрочных исследованиях — регресс фиброза, включая цирроз (F4).

3.4. Сердечно‑сосудистая система

• Улучшение эндотелиальной функции.
• Снижение риска атеросклероза за счёт коррекции липидного профиля.

4. Особенности миметиков

• Пролонгированное действие: Fc‑фьюжны, пегилирование и гликопегилирование обеспечивают еженедельное введение вместо ежедневного.
• Селективность: современные миметики усиливают активацию FGFR1c/β‑Klotho в жировой ткани и печени, минимизируя побочные эффекты через FGFR4 (который ассоциирован с нежелательными реакциями в желчных путях).
• Фармакодинамические маркёры: рост адипонектина и снижение триглицеридов служат универсальными «подписями» эффективности FGF-21 аналогов.

Итог

FGF-21 миметики реализуют действие через активацию рецепторного комплекса FGFR1c/β‑Klotho и каскадов MAPK, PI3K/Akt и STAT. Их ключевая «ось действия» — печень ↔ жировая ткань ↔ адипонектин, что приводит к снижению липотоксичности, улучшению чувствительности к инсулину и уменьшению воспаления и фиброза. В отличие от инкретиновых препаратов, FGF-21 аналоги не столько снижают гликемию, сколько обеспечивают глубокое улучшение липидного обмена и состояния печени.

Основные источники:

1. Kharitonenkov A, et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005;115(6):1627–1635.
2. Kliewer SA, Mangelsdorf DJ. Fibroblast growth factor 21: from pharmacology to physiology. Cell Metab. 2019;29:246–253.
3. Gaich G, et al. The effects of LY2405319 in obese T2D subjects. Cell Metab. 2013;18(3):333–340.
4. Talukdar S, et al. A long-acting FGF21 analog improves metabolic parameters in primates. Cell Metab. 2016;23(3):427–440.
5. Harrison SA, et al. Efruxifermin and pegozafermin in NASH: clinical results. Nat Med. 2021;27:1262–1271; N Engl J Med. 2023;389:1457–1469.

Блок 3. Доклинические исследования FGF-21 mimetic peptides

Введение

Доклиническая программа по FGF-21 и его миметикам охватила широкий спектр моделей: от классических метаболических заболеваний (диабет 2 типа, ожирение, дислипидемия) до патологии печени (стеатоз, NASH, фиброз) и сердечно‑сосудистых нарушений. Исследования включали in vitro, in vivo на грызунах и приматах, а также токсикологические и фармакокинетические эксперименты.

1. In vitro исследования

1.1. Рецепторная активация

• Подтверждено, что FGF-21 требует ко‑рецептора β‑Klotho для активации FGFR1c.
• В культуре адипоцитов миметики FGF-21 усиливали экспрессию адипонектина, снижали экспрессию провоспалительных цитокинов.

1.2. Гепатоциты

• Миметики уменьшали синтез липидов и экспрессию генов, отвечающих за липогенез (SREBP1c, ACC).
• Уменьшалось накопление триглицеридов и маркёров липотоксичности.

2. In vivo исследования на грызунах

2.1. Модели ожирения и диабета

• У мышей ob/ob и db/db, а также у крыс Zucker diabetic fatty FGF-21 миметики:
  • снижали глюкозу и HbA1c;
  • уменьшали массу тела на 10–20% за 4–8 недель;
  • увеличивали чувствительность к инсулину.

2.2. Модели стеатоза и NASH

• В диет‑индуцированных моделях (high‑fat diet, methionine/choline‑deficient diet) FGF-21 аналоги:
  • снижали содержание жира в печени;
  • уменьшали воспаление и инфильтрацию макрофагами;
  • тормозили прогрессирование фиброза за счёт подавления TGF‑β и коллагеногенеза.

2.3. Сердечно‑сосудистые эффекты

• У мышей с индуцированным атеросклерозом отмечалось снижение триглицеридов и атерогенных липопротеинов.
• Улучшалось эндотелиальное расслабление сосудов.

3. Исследования на приматах

• LY2405319 (Lilly): у макак с ожирением и инсулинорезистентностью показал:
  • снижение триглицеридов и ЛПНП;
  • рост ЛПВП;
  • увеличение адипонектина.
• PF-05231023 (Pfizer): у обезьян с метаболическим синдромом снижал массу тела, улучшал гликемию и липидный профиль; при длительном введении наблюдалось уменьшение висцерального жира.
• Пегилированные формы (pegbelfermin, pegozafermin): продемонстрировали выраженное снижение жира в печени (MRI‑подтверждение).

4. Фармакокинетика и токсикология

4.1. Фармакокинетика

• Пегилирование и Fc‑сшивка увеличивали период полураспада FGF-21 с 1–2 ч (нативный гормон) до нескольких дней и даже недели.
• Биодоступность при подкожном введении составляла ~60–70%.

4.2. Токсикология

• У грызунов и приматов основные побочные эффекты связаны с потерей массы тела и транзиторной гипофосфатемией (из‑за влияния на почки).
• Серьёзной органной токсичности не выявлено.
• Канцерогенного потенциала и иммунотоксичности не обнаружено.

5. Особые наблюдения

• Адипонектин как биомаркер: во всех доклинических исследованиях рост уровня адипонектина был самым надёжным индикатором активности FGF-21 миметиков.
• Нейропротекция: в некоторых моделях (например, индуцированное повреждение мозга у мышей) FGF-21 проявлял антиоксидантные и противовоспалительные свойства, хотя это пока не трансляционно подтверждено.

Итог

Доклинические данные подтвердили, что FGF-21 миметики обладают многоуровневым действием: улучшают углеводный и липидный обмен, снижают массу тела, уменьшают стеатоз и фиброз печени, оказывают кардиопротекцию. Их безопасность в животных моделях признана удовлетворительной, что позволило перейти к масштабным клиническим программам.

Основные источники:

1. Kharitonenkov A, et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005;115:1627–1635.
2. Gaich G, et al. The effects of LY2405319 in obese patients with T2D. Cell Metab. 2013;18:333–340.
3. Talukdar S, et al. Long-acting FGF-21 analog in primates improves metabolic parameters. Cell Metab. 2016;23:427–440.
4. Sanyal A, et al. Pegbelfermin for NASH: phase 2 trial results. Lancet. 2019;392:2705–2717.
5. Francque S, et al. Pegozafermin in NASH (ENLIVEN trial). N Engl J Med. 2023;389:1457–1469.

Блок 4. Формы введения и безопасность FGF-21 mimetic peptides

Введение

Нативный FGF-21 имеет очень короткий период полураспада (1–2 часа), поэтому для клинического применения были разработаны миметики и аналоги с пролонгированным действием. Их структурные модификации (пегилирование, Fc‑фьюжн, гликопегилирование) позволили создать препараты с удобным режимом введения (от еженедельного до раз в 2–4 недели) и улучшенным профилем безопасности.

1. Формы введения

1.1. Pegbelfermin (BMS-986036)

• Форма: пегилированный рекомбинантный FGF-21.
• Режим дозирования: подкожно, 10–20 мг ежедневно или еженедельно.
• Особенности: демонстрировал снижение жира в печени по данным МРТ, но в фазах 2b не показал улучшения фиброза. Программа закрыта.

1.2. Efruxifermin (EFX, Akero)

• Форма: Fc‑фьюжн‑белок FGF-21 (димерная конструкция).
• Режим дозирования: 28–50 мг подкожно, 1 раз в неделю.
• Особенности: выраженный и стойкий эффект на стеатоз и фиброз печени, улучшение липидного профиля. Продолжается фаза 3.

1.3. Pegozafermin (BIO89-100, 89bio)

• Форма: гликопегилированный FGF-21.
• Режим дозирования: подкожно, каждую неделю или раз в 2 недели (10–30 мг).
• Особенности: во второй фазе (ENLIVEN) показал значимое уменьшение фиброза и улучшение гистологии печени. Сейчас в фазе 3.

1.4. Ранние кандидаты

• LY2405319 (Eli Lilly): вводился ежедневно, короткий T½, неудобный режим.
• PF-05231023 (Pfizer): внутривенно или подкожно, длительное действие, но вопросы безопасности ограничили развитие.

2. Безопасность

2.1. Общий профиль переносимости

• В целом, FGF-21 миметики хорошо переносились.
• Наиболее частые побочные эффекты: тошнота, диарея, головная боль, реакции в месте инъекции.
• Симптомы обычно были лёгкими или умеренными, часто проходили самостоятельно.

2.2. Специфические наблюдения

• ЖКТ‑реакции: сходны с агонистами GLP-1, но выражены слабее.
• Инъекционные реакции: чаще встречались при применении Bydureon‑подобных систем (микросферы), но у FGF-21 аналогов обычно ограничивались локальным зудом или уплотнением.
• Гипофосфатемия: у части пациентов отмечалось снижение уровня фосфатов в крови (связано с эффектами на почки), но клинически значимые осложнения редки.
• Липидные изменения: заметное снижение триглицеридов, повышение ЛПВП; это считается полезным эффектом, а не побочным.

2.3. Серьёзные нежелательные явления

• В крупных исследованиях (HARMONY, ENLIVEN) серьёзные побочные эффекты встречались редко и не превышали уровень плацебо.
• Риск панкреатита и неоплазий пока не подтверждён.
• Долгосрочные данные по онкобезопасности всё ещё собираются, но оснований для тревоги пока нет.

3. Ограничения и противопоказания

• Беременность и лактация: данных недостаточно, препараты не рекомендуются.
• Дети и подростки: пока нет исследований, применение не одобрено.
• Тяжёлая почечная и печёночная недостаточность: осторожность, требуется больше данных.
• Комбинации: исследования с GLP-1 агонистами, SGLT2 ингибиторами и тирзепатидом в разработке, но официальных рекомендаций пока нет.

4. Сравнение профилей безопасности

Итог

FGF-21 миметики представлены в разных формах, но в клинической практике сейчас лидируют efruxifermin и pegozafermin с еженедельным режимом введения. Их безопасность признана благоприятной: побочные эффекты в основном лёгкие и транзиторные. Главные точки внимания — возможная гипофосфатемия и локальные реакции. Преимущество этих препаратов — удобное введение и органопротекторное действие на печень и сердечно‑сосудистую систему.

Основные источники:

1. Kharitonenkov A, et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005;115:1627–1635.
2. Gaich G, et al. LY2405319 in obese T2D patients. Cell Metab. 2013;18:333–340.
3. Talukdar S, et al. PF-05231023 in primates and early human trials. Cell Metab. 2016;23:427–440.
4. Harrison SA, et al. Efruxifermin in NASH: phase 2 results. Nat Med. 2021;27:1262–1271.

Блок 5. Клиническое применение и перспективы FGF-21 mimetic peptides

Введение

FGF-21 и его миметики сегодня рассматриваются как новый класс терапевтических средств для коррекции метаболических нарушений и лечения заболеваний печени. Их основное применение связано с метаболически‑ассоциированным стеатогепатитом (MASH/NASH), а перспективные направления включают ожирение, дислипидемию, сердечно‑сосудистые болезни и хронические воспалительные состояния.

1. Текущие клинические применения

1.1. MASH/NASH

• Efruxifermin (Akero):
  • Фаза 2b HARMONY показала резолюцию MASH без ухудшения фиброза у >60% пациентов с F2–F3.
  • В исследовании SYMMETRY (F4, компенсированный цирроз) через 96 недель у 39% пациентов наблюдалась регрессия цирроза против 15% на плацебо.
  • Идёт масштабная фаза 3 (SYNCHRONY).
• Pegozafermin (89bio):
  • Фаза 2b ENLIVEN (F2–F3) показала улучшение гистологии печени (разрешение MASH у 26–30%, регрессия фиброза у 27%).
  • Запущена фаза 3 (ENLIGHTEN‑Fibrosis и ENLIGHTEN‑Cirrhosis).
• Эти данные подтверждают: FGF-21 миметики стали одними из ведущих кандидатов в терапии MASH.

1.2. Метаболические эффекты

• У пациентов с диабетом 2 типа и ожирением миметики FGF-21 приводят к:
  • снижению триглицеридов и общего холестерина;
  • повышению ЛПВП;
  • умеренной потере веса (в среднем 3–5 кг).
• Эти эффекты особенно важны для пациентов с комбинированными нарушениями обмена.

2. Расширенные области применения

2.1. Сердечно‑сосудистые заболевания

• У пациентов с атерогенной дислипидемией FGF-21 миметики снижали уровень ТГ и неэстерифицированных жирных кислот.
• Потенциальное применение — у пациентов с высоким сердечно‑сосудистым риском, в сочетании со статинами или PCSK9‑ингибиторами.

2.2. Хроническая болезнь почек

• Доклинические исследования показали нефропротективные эффекты (снижение альбуминурии, воспаления).
• Клиническая оценка этого направления пока ограничена, но интерес высок.

2.3. Нейродегенеративные болезни

• В доклинических моделях FGF-21 снижал воспаление в ЦНС, улучшал когнитивные тесты.
• Идут ранние обсуждения потенциала для терапии болезни Альцгеймера и Паркинсона.

3. Перспективы развития

3.1. Сравнение с другими классами

• В отличие от GLP-1 агонистов и двойных агонистов (GLP-1/GIP, GLP-1/GCG), FGF-21 миметики оказывают умеренное влияние на вес, но выраженный органопротективный эффект на печень и липиды.
• Вероятно, их роль в будущем — комбинированная терапия (например, FGF-21 + GLP-1 агонист).

3.2. Возможные комбинации

• С агонистами GLP-1 (семаглутид, тирзепатид) для усиленного контроля веса и гликемии.
• С антифибротическими средствами (например, ресметиром) — для комплексного воздействия на печень.

3.3. Будущее применение

• Основной фокус остаётся на MASH/NASH, где FGF-21 миметики могут стать первой линией терапии при подтверждённой гистологии фиброза.
• Потенциальное расширение показаний: пациенты с комбинированным ожирением, дислипидемией и ранней сердечно‑сосудистой патологией.

Итог

FGF-21 миметики сегодня находятся в фазе активных клинических испытаний, и первые результаты свидетельствуют о том, что они могут стать прорывными средствами против MASH/NASH. Их ключевая особенность — способность не только уменьшать стеатоз, но и вызывать обратимость фиброза и даже цирроза. Перспективы включают использование в кардиометаболических синдромах, хронической болезни почек и нейродегенеративных процессах. Будущее этих препаратов — в персонализированных и комбинированных стратегиях терапии.

Основные источники:

1. Harrison SA, et al. Efruxifermin in NASH (HARMONY trial). Nat Med. 2021;27:1262–1271.
2. Harrison SA, et al. SYMMETRY trial: 96‑week results in compensated cirrhosis. PubMed 2025 (PMID: 40341827).
3. Francque S, et al. Pegozafermin in NASH (ENLIVEN trial). N Engl J Med. 2023;389:1457–1469.
4. 89bio press release: ENLIGHTEN Phase 3 program, 2024.
5. Kliewer SA, Mangelsdorf DJ. FGF21 biology and therapeutic potential. Cell Metab. 2019;29:246–253.

Блок 6. Применение и дозировки FGF-21 mimetic peptides

Важно: на сентябрь 2025 г. ключевые FGF-21 миметики (efruxifermin, pegozafermin) находятся в поздних клинических фазах и ещё не зарегистрированы; схемы ниже — по протоколам исследований (не инструкция к применению).

Введение

Модификации FGF-21 (Fc‑фьюжн, (глико)пегилирование) позволили перейти к удобным режимам 1 раз в неделю / 1 раз в 2 недели с устойчивыми метаболическими и печёночными эффектами. На практике используются стандартные места подкожного введения (живот, бедро, плечо), ротация инъекций и контроль динамики печени, липидов и симптомов ЖКТ.

1) Efruxifermin (EFX, Akero) — Fc-FGF-21, 1×нед

Дозы в клинических испытаниях

• 28 мг п/к 1 раз в неделю или 50 мг п/к 1 раз в неделю. Режим использовался в фазе 2b HARMONY (F2–F3), 24 нед и далее до 96 нед; первичная биопсийная оценка на 24‑й неделе, продолжение — для долговременных исходов.
• Те же дозы применялись в программах с длительностью до 96 недель (расширенные данные фазы 2b и публикации 2025 г.).

Как вводили в протоколах

• Инъекция в один и тот же день недели, вне зависимости от еды; обязательна ротация мест инъекции.
• Контроль переносимости в первые 4–8 нед (наиболее частые АЭ — тошнота, диарея, иногда ↑аппетит; в большинстве случаев 1–2 степени).

Пропуск дозы (в исследованиях)

• Если пропуск ≤3 дней до «окна» следующей инъекции — вводили как можно скорее и возвращались к исходному дню; при >3 дней — пропущенную дозу не «компенсировали». (Описание по публичным сообщениям об исследовательской практике.)

2) Pegozafermin (BIO89-100, 89bio) — гликопегилированный FGF-21

Дозы в клинических испытаниях

• Фаза 2b ENLIVEN (F2–F3):
  • 30 мг п/к 1 раз в неделю, или 44 мг п/к 1 раз в 2 недели,
  • также тестировалась 15 мг 1×нед.
• Обе «рабочие» дозировки (30 мг QW и 44 мг Q2W) обеспечили сопоставимую эффективность по гистологии и биомаркёрам.

Как вводили в протоколах

• П/к инъекции еженедельно или раз в две недели, с ротацией мест.
• Наиболее частые АЭ — тошнота, диарея, реакции в месте инъекции; по данным ENLIVEN переносимость лучше при 44 мг Q2W.

Текущий статус

• Идёт фаза 3 (ENLIGHTEN‑Fibrosis / ENLIGHTEN‑Cirrhosis) с подтверждением именно QW 30 мг и Q2W 44 мг как основных режимов.

3) Pegbelfermin (BMS-986036) — исторически важный, программа закрыта

Режимы в ранних фазах:

• 10 мг п/к ежедневно или 20 мг п/к еженедельно в 16‑недельной фазе 2a у NASH: значимо ↓жир в печени по MRI‑PDFF; программа в NASH позже прекращена после 2b.

4) Ранние аналоги (для полноты картины)

• LY2405319 (Eli Lilly) — 3, 10, 20 мг ежедневно в течение 28 дней у пациентов с ожирением/СД2 (доказал «класс‑сигнатуру»: ↑адипонектин, улучшение липидов).
• PF-05231023 (Pfizer) — длительного действия; в ранних исследованиях применялись в/в дозы до 200 мг и п/к схемы; развитие прекращено.

5) Мониторинг и практические акценты (по дизайнам исследований)

До и в ходе терапии (каждые 4–12 нед на старте, затем реже):

• АСТ/АЛТ, билирубин — оценка безопасности и динамики MASH.
• Липидный профиль (ТГ, ЛПВП, ЛПНП) — ожидаемое снижение ТГ и рост ЛПВП.
• Глюкоза/HbA1c и масса тела — умеренные улучшения ожидаемы, но эти препараты не «про гликемию».
• Оценка симптомов ЖКТ (тошнота, диарея), реакций в месте инъекции.
• Инструментально: MRI‑PDFF и биопсия печени проводились по протоколам для оценки стеатоза и фиброза.

Кому особенно подходят (с точки зрения исследований):

• Пациенты с MASH/MASLD со стадией фиброза F2–F3;
• Отдельные программы — компенсированный цирроз (F4) с долгосрочной оценкой.

Кому (пока) не подходили в протоколах:

• Беременность/лактация, <18 лет — не изучалось.
• Тяжёлые сопутствующие состояния, декомпенсация цирроза — исключались/ограничивались.

6) Советы по ведению (на основе опыта протоколов)

• Старт и наблюдение: начинать с одной из валидированных схем (EFX 28–50 мг QW; pegozafermin 30 мг QW или 44 мг Q2W) в рамках исследования; оценка переносимости в первые недели — ключевая.
• Обучение пациента: демонстрация техники п/к инъекций, ротация мест, фиксированный «день недели».
• Сопутствующая терапия: в исследованиях сочетали со стандартом ведения MASH (снижение веса, контроль метаболических факторов риска).
• Пропуски: не «удваивать» дозу; ориентироваться на окна, описанные в протоколах (см. выше).

Итог

В исследованиях сформировались рабочие режимы:

• Efruxifermin — 28 мг или 50 мг п/к, 1×нед,
• Pegozafermin — 30 мг 1×нед или 44 мг 1×2 нед.

Оба препарата демонстрируют устойчивые печёночные и липидные эффекты при в целом благоприятной переносимости (преимущественно лёгкие ЖКТ‑симптомы и местные реакции). До регистрации эти схемы остаются исследовательскими.

Основные источники:

1. HARMONY (фаза 2b, F2–F3): еженедельный efruxifermin 28/50 мг; дизайн, дозы, безопасность. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023.
2. ENLIVEN (фаза 2b, F2–F3): pegozafermin 15/30 мг QW и 44 мг Q2W; NEJM 2023; пресс‑релизы 89bio.
3. LY2405319 (ранняя программа): ежедневные дозы 3/10/20 мг ×28 дней. Cell Metab, 2013.
4. PF-05231023 (ранняя программа): IV до 200 мг и п/к режимы; ФК/ФД и переносимость. Br J Clin Pharmacol, 2015.