Семейство пептидов Deltorphins (Дельторфины)

Определение

Deltorphins (Дельторфины) — это группа природных пептидов, выделенных из кожи южноамериканских лягушек рода Phyllomedusa. Они являются мощными и селективными агонистами δ‑опиоидных рецепторов. По своей активности делторфины значительно превосходят многие синтетические опиоиды и рассматриваются как модельные соединения для изучения болевой регуляции, нейропротекции и разработки новых анальгетиков. Благодаря высокой аффинности и избирательности они стали важным инструментом в фармакологии опиоидных рецепторов.

Блок 1. История открытия и развития

Введение

Deltorphins — это группа природных опиоидных пептидов, обладающих чрезвычайно высокой аффинностью и селективностью к δ‑опиоидным рецепторам. Они были открыты в конце XX века в секрете кожи южноамериканских древесных лягушек рода Phyllomedusa. Их открытие стало одним из ключевых моментов в развитии нейропептидной фармакологии, так как впервые было найдено природное соединение с такой избирательностью к δ‑рецепторам, что открыло новые пути для разработки обезболивающих и нейропротективных средств.

Первые открытия (1980–1990‑е годы)

• В 1980‑х годах проводились активные исследования биоактивных пептидов, выделяемых из кожи амфибий. Эти пептиды служат защитным механизмом от хищников и микроорганизмов.
• В начале 1990‑х годов итальянские исследователи под руководством Vittorio Erspamer выделили новые пептиды из секрета Phyllomedusa bicolor и Phyllomedusa sauvagei. Среди них были описаны дельторфины I и II — мощные агонисты δ‑опиоидных рецепторов.
• По своей активности они в сотни раз превосходили эндогенные энкефалины, традиционно рассматриваемые как главные лиганды δ‑рецепторов.

Развитие исследований (1990–2000‑е годы)

• Установлено, что делторфины обладают уникальной аминокислотной последовательностью, которая обеспечивает их высокую селективность к δ‑рецепторам при минимальном взаимодействии с μ‑ и κ‑рецепторами.
• Это открытие позволило использовать делторфины как фармакологические зонды для изучения распределения и функций δ‑опиоидных рецепторов в центральной нервной системе.
• Параллельно были проведены эксперименты на животных, показавшие, что делторфины способны вызывать выраженный анальгезирующий эффект при введении в ЦНС.

Современный этап (2010‑е–2020‑е годы)

• Делторфины активно применяются в исследованиях, посвящённых механизмам боли, толерантности к опиоидам и зависимости.
• На их основе создаются синтетические аналоги, направленные на улучшение фармакокинетики (так как природные делторфины плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).
• В неврологии обсуждается их возможная роль в нейропротекции при ишемии мозга, так как активация δ‑рецепторов способна снижать повреждение нейронов.
• В фармакологии делторфины остаются эталонными соединениями для оценки новых δ‑агонистов.

Итог

История делторфинов демонстрирует, как случайное открытие пептидов из секрета амфибий стало важным шагом в развитии нейропептидной науки. Сегодня они являются не только предметом фундаментальных исследований в области опиоидной системы, но и источником идей для создания новых поколений обезболивающих и нейропротективных препаратов.

Основные источники:

1. Erspamer V, Melchiorri P, Falconieri-Erspamer G, Negri L, Corsi R, Severini C. Deltorphins: a family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for δ‑opioid binding sites. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(13):5188–5192. doi:10.1073/pnas.86.13.5188
2. Erspamer V. Bioactive peptides from amphibian skin: an overview. J Biol Chem. 1994;269(24):14205–14208.
3. Negri L, Erspamer GF, Severini C, Potenza RL. Structure–activity relationships of deltorphins and related peptides. Peptides. 1992;13(4):875–881. doi:10.1016/0196-9781(92)90028-C
4. Przewlocki R, Przewlocka B. Opioids in neuropathic pain. Curr Pharm Des. 2005;11(23):3013–3025. doi:10.2174/1381612054546824

Блок 2. Механизмы действия

Введение

Делторфины — это природные опиоидные пептиды, обладающие исключительно высокой аффинностью и селективностью к δ‑опиоидным рецепторам (DOR). Их фармакологическая активность связана с прямой активацией этих рецепторов, что запускает каскад внутриклеточных сигналов, приводящих к анальгезии, нейропротекции и модуляции поведения. В отличие от μ‑ и κ‑агонистов, делторфины обеспечивают специфическое воздействие на δ‑рецепторную систему, что делает их ценными как исследовательские зонды и как модельные анальгетики.

1. Молекулярные механизмы

1.1. Связывание с δ‑опиоидными рецепторами

• Делторфины (например, Deltorphin I и II) обладают константой связывания (Ki) в наномолярном диапазоне, значительно превышающей аффинность эндогенных энкефалинов.
• Их селективность к δ‑рецепторам превышает >1000‑кратное различие по сравнению с μ‑ и κ‑рецепторами.
• Связывание активирует G‑белок‑зависимые пути, приводя к ингибированию аденилатциклазы и снижению уровня cAMP.

1.2. Ионные механизмы

• Активация δ‑рецепторов приводит к:
  • открытию K⁺‑каналов → гиперполяризация мембраны нейрона, снижение возбудимости;
  • закрытию Ca²⁺‑каналов → уменьшение выброса нейромедиаторов (в том числе глутамата и субстанции P).
• Итог: торможение передачи болевых сигналов и снижение нейрональной гиперактивности.

1.3. Внутриклеточные сигнальные каскады

• Активация MAPK/ERK путей, участвующих в нейропротекции.
• Регуляция транскрипционных факторов (CREB, NF‑κB), влияющих на экспрессию генов, связанных с воспалением и стресс‑ответом.

2. Клеточные механизмы

2.1. Нейроны спинного мозга и мозга

• Делторфины уменьшают возбудимость ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга.
• Подавляют передачу болевых сигналов от периферии к ЦНС.
• В лимбических структурах (амигдала, гиппокамп) влияют на модуляцию эмоций и реакции на стресс.

2.2. Влияние на нейротрансмиттерные системы

• Снижают выброс глутамата и других возбуждающих медиаторов.
• Усиливают активность GABA‑ергической системы, что дополнительно усиливает тормозной эффект.
• Взаимодействуют с дофаминергической системой, модулируя процессы вознаграждения и зависимости.

2.3. Нейропротективные эффекты

• Эксперименты показали, что активация δ‑рецепторов может защищать нейроны от ишемического повреждения.
• Механизм: подавление кальциевой перегрузки, уменьшение оксидативного стресса, активация антиапоптотических путей.

3. Системные механизмы

3.1. Анальгезия

• Делторфины проявляют мощный обезболивающий эффект при введении в центральную нервную систему.
• По эффективности сравнимы или превосходят морфин, но при этом вызывают меньше побочных эффектов, связанных с μ‑рецепторами (респираторная депрессия, выраженная зависимость).

3.2. Толерантность и зависимость

• Активация δ‑рецепторов связана с меньшей скоростью развития толерантности по сравнению с μ‑агонистами.
• Некоторые исследования показывают, что δ‑агонисты могут снижать толерантность к морфину, действуя синергично.

3.3. Антидепрессивный и анксиолитический потенциал

• В доклинических моделях делторфины проявляют свойства, уменьшающие тревожность и депрессивное поведение.
• Это связывают с модуляцией дофаминергических и серотонинергических систем.

3.4. Кардиопротекция и ишемия

• Исследования показали, что активация δ‑рецепторов снижает повреждение миокарда при ишемии и реперфузии.
• Механизм аналогичен нейропротекции: уменьшение Ca²⁺‑перегрузки, снижение свободнорадикальных процессов.

Итог

Механизмы действия делторфинов основаны на их уникальной селективности к δ‑опиоидным рецепторам, что обеспечивает анальгетический, нейропротективный и модулирующий эффекты без значительных побочных проявлений μ‑агонистов. Их влияние на ионные каналы, сигнальные каскады и нейротрансмиттерные системы делает их перспективными для разработки новых анальгетиков и нейропротективных средств.

Основные источники:

1. Erspamer V, et al. Deltorphins: natural δ‑opioid receptor‑selective peptides from amphibian skin. PNAS. 1989;86:5188–5192. doi:10.1073/pnas.86.13.5188
2. Stefano GB, Salzet M. The δ‑opioid receptor and its ligands. Trends Neurosci. 1999;22(12):596–601. doi:10.1016/S0166-2236(99)01406-6
3. Przewlocki R, Przewlocka B. Opioids in neuropathic pain. Curr Pharm Des. 2005;11(23):3013–3025. doi:10.2174/1381612054546824
4. Cahill CM, Holdridge SV, Morinville A. Trafficking and signaling of δ‑opioid receptors. Cell Mol Life Sci. 2007;64:873–884. doi:10.1007/s00018-007-6527-4

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования делторфинов стали ключевыми для понимания роли δ‑опиоидных рецепторов (DOR) в анальгезии, нейропротекции и регуляции эмоций. Эти пептиды применяются как эталонные лиганды в фармакологии, а также рассматриваются как прототипы для разработки новых лекарств.

1. In vitro исследования

1.1. Аффинность к δ‑рецепторам

• Делторфины I и II показали наномолярные значения Ki (0,2–0,5 нМ) к δ‑рецепторам, при этом их сродство к μ‑ и κ‑рецепторам было более чем в 1000 раз ниже.
• Это сделало их золотым стандартом для тестирования δ‑рецепторов в клеточных системах.

1.2. Сигнальные каскады

• В культуре клеток делторфины подавляют аденилатциклазу через Gαi‑белки.
• Активируют MAPK/ERK и PI3K/Akt пути, связанные с выживанием клеток и снижением апоптоза.

1.3. Нейропротективные эффекты

• В нейрональных культурах делторфины защищают клетки от глутаматной токсичности и гипоксии.
• Снижают накопление Ca²⁺ и активность каспаз.

2. In vivo исследования на животных

2.1. Анальгезия

• Введение делторфинов крысам и мышам (интрацеребровентрикулярно, внутрикожно) вызывало выраженную анальгезию в тестах «tail‑flick» и «hot‑plate».
• По эффективности они превосходили морфин при эквимолярных дозах.
• Важно: блокада δ‑рецепторов налтриндолом полностью снимала эффект.

2.2. Толерантность и зависимость

• У животных толерантность к делторфинам формировалась медленнее, чем к морфину.
• В некоторых моделях совместное применение делторфинов снижало развитие толерантности к морфину.

2.3. Нейропротекция при ишемии

• В моделях ишемии мозга у крыс введение делторфинов снижало объём инфаркта и улучшало выживаемость нейронов.
• Механизм включал снижение кальциевой перегрузки и уменьшение продукции свободных радикалов.
• Подобные эффекты наблюдались также при моделировании травматического повреждения мозга.

2.4. Эмоциональное и поведенческое действие

• Делторфины уменьшали проявления тревожного поведения в «open field» и «elevated plus maze» тестах.
• Обладали антидепрессивным действием в тесте «forced swim test».
• Эти эффекты связывают с модуляцией дофаминергической и серотонинергической нейропередачи.

2.5. Кардиопротекция

• В моделях ишемии миокарда δ‑агонисты (включая делторфин) снижали размер инфаркта, активируя «preconditioning» механизмы через митохондриальные KATP‑каналы.

3. Токсикология и безопасность

• Летальные дозы для животных значительно превышали терапевтические.
• Основное ограничение — плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, поэтому при системном введении эффект слабый, а при прямом введении в ЦНС — выраженный.
• Побочные эффекты: гипоактивность, седация, иногда — лёгкая атаксия при высоких дозах.
• Респираторная депрессия выражена слабо по сравнению с μ‑агонистами.

Итог

Доклинические исследования подтвердили, что делторфины — мощные и высокоселективные δ‑агонисты. Они обеспечивают сильную анальгезию, обладают нейропротективными и кардиопротективными свойствами, а также влияют на настроение и стресс. Профиль безопасности у животных благоприятный, а медленное развитие толерантности делает их перспективными для дальнейших разработок.

Основные источники:

1. Erspamer V, et al. Deltorphins: a family of δ‑opioid receptor‑selective peptides from amphibian skin. PNAS. 1989;86:5188–5192. doi:10.1073/pnas.86.13.5188
2. Negri L, et al. Structure–activity studies on deltorphins. Peptides. 1992;13:875–881. doi:10.1016/0196-9781(92)90028-C
3. Cahill CM, Holdridge SV, Morinville A. Trafficking and signaling of δ‑opioid receptors. Cell Mol Life Sci. 2007;64:873–884. doi:10.1007/s00018-007-6527-4
4. Przewlocki R, Przewlocka B. Opioids in neuropathic pain models. Curr Pharm Des. 2005;11:3013–3025.

Блок 4. Формы введения и безопасность

Введение

Делторфины — природные опиоидные пептиды, обладающие высокой селективностью к δ‑опиоидным рецепторам. Их фармакологическая активность доказана, однако практическое применение ограничено из‑за плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер и быстрого распада в системном кровотоке. В доклинических и экспериментальных условиях применяются несколько вариантов введения.

1) Формы введения

1.1. Центральные (экспериментальные) пути

• Интрацеребровентрикулярное (i.c.v.) введение: основной метод в экспериментах на животных, обеспечивающий прямой доступ к δ‑рецепторам мозга.
• Интратекальное введение: доставляет пептид к рецепторам спинного мозга, модулируя болевую передачу.
• Эти пути показали выраженный анальгезирующий эффект, превосходящий морфин.

1.2. Периферические пути

• Внутривенное и подкожное введение: ограничено низкой биодоступностью — пептид быстро разрушается пептидазами.
• Для улучшения применяют:
  • химические модификации (замена аминокислот, липофилизация),
  • носители (липосомы, полимерные наночастицы),
  • создание пролонгированных аналогов.

1.3. Интраназальная доставка (экспериментально)

• В исследованиях тестируется интраназальное введение делторфинов для обхода гематоэнцефалического барьера.
• Метод перспективен, так как обеспечивает быстрое попадание в ЦНС при минимальной системной экспозиции.

2) Безопасность

2.1. Центральные эффекты

• Анальгезия без выраженной респираторной депрессии (в отличие от μ‑агонистов).
• Основные побочные эффекты при высоких дозах: седация, гипоактивность, атаксия.
• Толерантность развивается медленнее, чем к морфину.

2.2. Системная безопасность

• При внутривенном введении токсичность ограничена, но из‑за слабого проникновения в мозг системные эффекты выражены слабо.
• Не выявлено органоспецифической токсичности у животных в терапевтических дозах.

2.3. Кардиопротекция и ишемия

• В моделях ишемии сердца делторфины продемонстрировали кардиозащитные эффекты без признаков кардиотоксичности.

2.4. Ограничения применения

• Быстрая деградация в плазме → низкая эффективность при стандартных формах введения.
• Ограниченные данные о системной безопасности у человека (испытания проводились в основном на животных).

3) Перспективные направления доставки

• Создание устойчивых аналогов (Deltorphin E, модифицированные аминокислотные варианты).
• Конъюгаты с жирными кислотами и липосомальные формы для продления действия.
• Интраназальные спреи как возможный неинвазивный путь доставки в ЦНС.
• Пептидомиметики на основе структуры делторфинов — альтернатива для клинической разработки.

Итог

Формы введения делторфинов пока ограничены экспериментальными методами (центральные пути), так как системное введение сопряжено с низкой биодоступностью. Безопасность у животных подтверждена: делторфины не вызывают выраженной респираторной депрессии и реже формируют толерантность, чем μ‑агонисты. Однако для клинического применения требуются новые системы доставки и модификации молекулы, обеспечивающие её стабильность и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

Основные источники:

1. Erspamer V, et al. Deltorphins: δ‑opioid receptor selective peptides from amphibian skin. PNAS. 1989;86:5188–5192. doi:10.1073/pnas.86.13.5188
2. Negri L, et al. Structure–activity studies on deltorphins and their analogues. Peptides. 1992;13:875–881. doi:10.1016/0196-9781(92)90028-C
3. Cahill CM, Holdridge SV, Morinville A. δ‑opioid receptors: trafficking and signaling insights. Cell Mol Life Sci. 2007;64:873–884. doi:10.1007/s00018-007-6527-4

Блок 5. Клиническое применение и перспективы

Введение

Делторфины — эталонные природные агонисты δ‑опиоидных рецепторов (DOR), активно применяемые как исследовательские зонды. Клинических препаратов на основе самих делторфинов пока нет; практический фокус сместился на мало‑ и пептидомиметические δ‑агонисты с лучшей фармакокинетикой и проходимостью через ГЭБ.

1) Боль и аналгезия: от доклиники к людям

• В моделях хронической боли δ‑агонисты обеспечивают выраженную антигипералгезию при меньшем риске «классических μ‑побочек» (респираторная депрессия, выраженная зависимость), что многократно показано в обзорах и доклинических сериях.
• Попытки клинической валидации пероральных δ‑агонистов ADL5859/ADL5747 (Adolor/Pfizer) дали неконклюзивные результаты: фаза II при остеоартрите колена не достигла первичных точек (высокий эффект плацебо; прекращение разработок).
• Новая волна — сигнально‑«смещённые» (biased) δ‑агонисты. TRV250 (Trevena), G‑protein‑biased δ‑агонist, успешно прошёл фазу I (SC, хорошая переносимость) и оценивается как кандидат для острой мигрени; компания декларирует снижение рисков, связанных с β‑аррестин‑зависимыми путями.
• Ещё один пример — PN6047 (G‑protein‑biased δ‑агонист) с показанной доклинической антигипералгезией и благоприятным профилем в отношении судорог у животных.

2) Настроение, стресс и мигрень

• Активация DOR снижает негативные аффективные состояния и анксиодепрессивное поведение в доклинических моделях; это одно из объяснений интереса к δ‑агонистам при хронической боли и головной боли (коморбидная дисфория).
• Для мигрени: доклинически δ‑агонисты подавляют поведение «aversive state» и проявления, связанные с CSD; TRV250 продвигается как негипнотический, ненаркотический DOR‑таргет кандидат для острой мигрени.

3) Нейро‑ и кардиопротекция

• При ишемии мозга активация DOR уменьшает кальциевую перегрузку, оксидативный стресс и апоптоз; делторфины служили первыми доказательствами концепции в крысах (меньший объём инфаркта, лучшая выживаемость нейронов).
• Современные обзоры подтверждают мультиуровневую нейропротекцию (пред‑ и постсинаптические механизмы, влияние на miRNA и антиоксидантные контуры).
• Кардиопротекция при ишемии/реперфузии также связана с δ‑сигналингом (preconditioning‑подобные эффекты), что расширяет потенциальные показания, хотя клиническая реализация не завершена.

4) Безопасность: «судорожный» вопрос и как его обходят

• Исторически ряд δ‑агонистов (включая SNC80 и некоторые пептиды) снижали судорожный порог у части видов и вызывали эпилептиформную активность; это остудило интерес к классу. Современные обзоры подчёркивают гетерогенность эффекта: судорожность характерна не для всех δ‑агонистов и зависит от профиля сигнального смещения и клеточной экспрессии.
• Подходы снижения риска: G‑protein‑biased дизайн (напр., TRV250, PN6047) и таргетирование конкретных путей; свежие cryo‑EM‑структуры δ‑рецептора со смолекулярными агонистами помогают картировать участки, связанные с биасом (и, возможно, с судорожным риском).

5) Трансляционные барьеры и пути их решения

• Для самих делторфинов ключевая проблема — ГЭБ и быстрая деградация; потому они остаются инструментальными молекулами и шаблонами для дизайна. Перспективы: модификации (липофилизация/циклодизаин), интраназальная доставка, пептидомиметики.
• Клинические уроки ADL‑серии: эффективность в доклинике ≠ успех в фазе II; требуется точнее выбирать показания (нейропатическая боль, мигрень, боль с выраженной дисфорией), биомаркеры ответа и молекулы с «правильным» биас‑профилем.

6) Перспективы (коротко)

• Острая мигрень (TRV250) и хроническая боль с аффективным компонентом — наиболее реалистичные краткосрочные ниши.
• Нейропротекция (инсульт, ЧМТ) — долгосрочная цель: нужна валидированная доставка и ранние окна терапии.
• Рациональный дизайн δ‑агонистов с контролируемым биасом и предсказуемой безопасностью — главный вектор ближайших лет.

Итог

Делторфины задали высокую планку «чистой» δ‑селективности и открыли путь к новым стратегиям обезболивания и нейропротекции. Их прямое клиническое применение упирается в фармакокинетику, зато поколение δ‑агонистов с сигнальным биасом уже проходит ранние клинические этапы (мигрень) и может предложить анальгезию без μ‑типичных рисков — если удастся окончательно решить проблему судорожной безопасности и подобрать верные показания.

Основные источники:

1. Erspamer V. et al. Deltorphins: naturally occurring δ‑selective peptides (открытие и селективность). PNAS, 1989.
2. Pradhan A.A. et al. The delta opioid receptor: an evolving target for the treatment of brain disorders (анальгезия, настроение, трансляция). Pharmacol Rev, 2011.
3. Spahn V. et al. Targeting delta opioid receptors for pain treatment: drugs in clinical trials (итоги ADL5859/5747). Expert Opin Investig Drugs, 2017.
4. Fossler M.J. et al. Phase I of TRV250 (G‑protein‑biased δ‑агонист) для острой мигрени — безопасность/ФК. Clin Transl Sci, 2020; пресс‑релизы Trevena.
5. Danielsson I. et al.; Barbier J. et al. Судорожные эффекты части δ‑агонистов (SNC80 и др.); гетерогенность и механизмы. Br J Pharmacol, 2006; Front Pharmacol, 2022.
6. Cheng L. et al. Cryo‑EM структура δ‑рецептора с агонистом ADL5859: основы сигнального биаса. Nat Commun, 2024.

Блок 6. Применение и дозировки

Введение

Так как делторфины — природные исследовательские пептиды, их клинические протоколы у человека пока не разработаны. Все сведения о применении и дозах происходят из in vivo экспериментов на животных и из тестирования аналогов/модифицированных δ‑агонистов. Тем не менее эти данные позволяют очертить возможные диапазоны дозировок, формы введения и ограничения.

1) Экспериментальные режимы применения

1.1. Центральное введение

• Интрацеребровентрикулярно (i.c.v.) или интратекально у крыс и мышей:
  • типичные дозы 0,1–10 мкг/животное, что вызывало выраженную анальгезию в тестах «tail‑flick» и «hot plate».
  • Эффект был дозозависимым, с пиком действия в первые 30–60 минут.

1.2. Системное введение

• Внутривенно / подкожно: требуются значительно большие дозы (в десятки раз выше), так как пептиды быстро разрушаются в плазме и плохо проникают через ГЭБ.
• Использовались диапазоны 0,1–1 мг/кг у животных, но эффект был слабым и кратковременным.

1.3. Интраназальное введение (экспериментально)

• У мышей и крыс интраназальная доставка обеспечивала доступ пептида в ЦНС при меньших дозах (в среднем 50–100 мкг/животное).
• Эффективность пока изучена ограниченно, но метод считается перспективным.

2) Длительность и кратность введения

• В большинстве работ делторфины применялись однократно для оценки анальгезии.
• При повторном введении (ежедневно в течение 5–7 дней) толерантность формировалась медленнее, чем к морфину, но эффект постепенно снижался.
• Курсивного протокола (длительное применение) у животных пока нет.

3) Ограничения и противопоказания (экспериментальные)

• Главная проблема: нестабильность в плазме и низкая биодоступность при системном введении.
• Потенциальные побочные эффекты: седация, атаксия, гипоактивность при высоких дозах; в отличие от μ‑агонистов, респираторная депрессия выражена минимально.
• Риск судорожной активности у некоторых δ‑агонистов, но для делторфинов он наблюдался редко и преимущественно при передозировке.
• У человека данные отсутствуют; делторфины пока остаются исследовательскими молекулами.

4) Перспективные схемы применения (проектные)

• Интраназальные формы — обход ГЭБ и улучшение доставки в мозг без инвазивных процедур.
• Модифицированные аналоги (пептидомиметики, липофилизированные формы) — более длительное действие и лучшая стабильность.
• Комбинации с μ‑агонистами (например, морфином) — в доклинике снижали развитие толерантности к морфину.

Итог блока

Делторфины в доклинических моделях применялись в диапазоне 0,1–10 мкг при центральном введении и 0,1–1 мг/кг системно, обеспечивая мощную и селективную δ‑анальгезию. Однако отсутствие клинических протоколов и низкая биодоступность делают их сегодня исследовательским инструментом, а не готовым лекарством. Основное направление развития — создание стабильных аналогов и форм доставки, которые смогут использовать селективность δ‑агонистов для терапии боли, мигрени и нейропротекции.

Основные источники:

1. Erspamer V, et al. Deltorphins: δ‑opioid receptor selective peptides from amphibian skin. PNAS. 1989;86:5188–5192. doi:10.1073/pnas.86.13.5188
2. Hruby VJ, et al. Peptide drug design based on deltorphin templates. Biopolymers. 2005;80:153–163. doi:10.1002/bip.20204
3. Cahill CM, Holdridge SV, Morinville A. Trafficking and signaling of δ‑opioid receptors. Cell Mol Life Sci. 2007;64:873–884. doi:10.1007/s00018-007-6527-4