CGRP (Calcitonin Gene‑Related Peptide) / КГРП (Кальцитонин‑ген‑родственный пептид)

Определение

CGRP (Calcitonin Gene‑Related Peptide, Кальцитонин‑ген‑связанный или Кальцитонин‑ген‑родственный пептид), это 37‑аминокислотный нейропептид, образующийся из альтернативного сплайсинга гена кальцитонина. Он существует в двух изоформах (α‑CGRP и β‑CGRP) и является одним из наиболее мощных вазодилататоров у человека. CGRP играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, передаче боли и патогенезе мигрени.

• Основные источники: чувствительные нейроны тройничного нерва, центральная и периферическая нервная система.
• Основные эффекты: вазодилатация, модуляция воспалительных процессов, участие в ноцицепции.
• Клиническая значимость: таргетная терапия мигрени с помощью антагонистов CGRP или моноклональных антител к CGRP/его рецептору (эренумаб, фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб).

Блок 1. История открытия и развития

Введение

CGRP — нейропептид, играющий ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, боли и воспалительных процессов. Его открытие стало результатом прогресса в молекулярной биологии и нейрофармакологии второй половины XX века. Сегодня CGRP признан важнейшей мишенью в терапии мигрени и нейровоспалительных состояний. История его открытия связана с исследованиями гена кальцитонина и альтернативного сплайсинга, что стало фундаментом для новых направлений в биомедицине.

Первые этапы: исследование кальцитонина и сплайсинга

В 1970‑е годы основное внимание исследователей было сосредоточено на кальцитонине — гормоне щитовидной железы, участвующем в регуляции кальциево‑фосфорного обмена. Изучение его гена показало неожиданный факт: из одного и того же гена может образовываться несколько различных пептидов.

В начале 1980‑х годов японские и британские группы исследователей обнаружили, что в нервных клетках экспрессия гена кальцитонина не приводит к образованию гормона, а вместо этого формируется другой пептид. Это стало одним из первых ярких примеров альтернативного сплайсинга мРНК. Таким образом, был идентифицирован CGRP, состоящий из 37 аминокислот и обладающий мощными вазоактивными свойствами.

Идентификация и характеристика CGRP

В 1982–1983 гг. сразу несколько групп, в том числе исследователи под руководством Susan Amara и Tomas Hökfelt, описали структуру и функции CGRP. Было установлено, что:

• CGRP — это продукт альтернативного сплайсинга гена кальцитонина (CALCA).
• Он экспрессируется преимущественно в сенсорных нейронах тройничного нерва и спинальных ганглиях.
• Пептид обладает выраженным сосудорасширяющим действием, значительно превышающим эффекты многих известных вазоактивных агентов.

Эти открытия связали CGRP с патофизиологией мигрени и нейрогенных воспалений, открыв новое направление в неврологии.

Развитие исследований в 1990‑е годы

К 1990‑м стало очевидно, что CGRP — один из важнейших нейропептидов периферической и центральной нервной системы. В этот период были достигнуты ключевые вехи:

• Описаны рецепторы CGRP (гетеромерный комплекс, включающий CLR — calcitonin receptor‑like receptor, и RAMP1 — receptor activity‑modifying protein 1).
• Показана его роль в болевых путях, особенно при мигрени.
• Исследования на животных подтвердили, что введение CGRP может индуцировать сосудистую головную боль.

Переход к клиническим исследованиям

В конце 1990‑х — начале 2000‑х гг. началась разработка фармакологических стратегий, направленных на блокаду CGRP или его рецепторов. Были испытаны:

• малые молекулы‑антагонисты рецептора (геанты, или gepants),
• моноклональные антитела против CGRP или его рецептора.

К 2018 году FDA одобрило первые препараты нового поколения (erenumab, fremanezumab, galcanezumab), что стало прорывом в терапии мигрени.

Современный этап

Сегодня CGRP рассматривается не только как ключевая мишень при мигрени, но и как фактор патогенеза:

• воспалительных заболеваний,
• сердечно‑сосудистых патологий,
• болевых синдромов различного происхождения.

Изучение истории CGRP демонстрирует редкий пример, когда открытие фундаментального механизма альтернативного сплайсинга привело к революции в клинической медицине и созданию нового класса лекарств.

Основные источники:

1. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM. Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. 1982;298(5871):240–244. doi:10.1038/298240a0
2. Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale WW, Evans RM. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue‑specific RNA processing. Nature. 1983;304(5922):129–135. doi:10.1038/304129a0
3. Hökfelt T, Pernow J, Wiesenfeld‑Hallin Z. Substance P: a pioneer amongst neuropeptides. J Intern Med. 2001;249(1):27–40. doi:10.1046/j.1365‑2796.2001.00776.x
4. Edvinsson L. The Trigeminovascular Pathway: Role of CGRP and CGRP Receptors in Migraine. Headache. 2017;57(S2):47–55. doi:10.1111/head.13081
5. Goadsby PJ, Holland PR, Martins‑Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553–622. doi:10.1152/physrev.00034.2015

Блок 2. Механизмы действия

Введение

Кальцитонин‑ген‑связанный пептид (CGRP) представляет собой один из наиболее мощных вазоактивных и нейромодулирующих пептидов в организме человека. С момента его открытия в начале 1980‑х годов внимание исследователей было сосредоточено на его роли в регуляции сосудистого тонуса, нейровоспалении и передаче болевых сигналов. Однако за последующие десятилетия стало очевидно, что механизмы действия CGRP выходят далеко за пределы классической неврологии, затрагивая иммунную систему, метаболизм и сердечно‑сосудистую физиологию.

Механизмы действия CGRP можно условно разделить на несколько уровней:

1. Молекулярный уровень — взаимодействие с рецепторным комплексом CLR/RAMP1 и внутриклеточные сигнальные каскады.
2. Клеточный уровень — эффекты на нейроны, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов, иммунные клетки.
3. Системный уровень — влияние на сосудистую систему, болевые пути, воспалительные реакции, сердечно‑сосудистую и иммунную регуляцию.

1. Молекулярные основы действия CGRP

Рецепторный комплекс CGRP

Главная мишень CGRP — это гетеромерный рецепторный комплекс, состоящий из:

• CLR (Calcitonin receptor‑like receptor) — основной белок, формирующий каркас рецептора;
• RAMP1 (Receptor activity‑modifying protein 1) — белок, определяющий специфичность связывания CGRP;
• RCP (Receptor component protein) — внутриклеточный адаптор, необходимый для передачи сигнала.

Такой трёхкомпонентный комплекс является уникальным: он позволяет одному и тому же CLR взаимодействовать с различными RAMP (1, 2 или 3), формируя рецепторы с разной аффинностью к CGRP, адреномедуллину и другим родственным пептидам.

Внутриклеточные сигнальные пути

После связывания CGRP с CLR/RAMP1 активируется Gs‑белок, что запускает:

• аденилатциклазный путь → повышение уровня cAMP → активация PKA → фосфорилирование ионов ионных каналов и белков;
• PKC‑зависимые механизмы (через Gq‑белки);
• MAPK‑путь (ERK1/2, JNK, p38), связанный с клеточной пластичностью и воспалением.

Важным следствием активации CGRP‑рецептора является открытие калиевых каналов (KATP, Kv) и закрытие кальциевых каналов (L‑type), что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов.

2. Эффекты на клеточном уровне

Нейроны и нейромодуляция

CGRP в больших количествах содержится в сенсорных нейронах тройничного нерва, спинальных ганглиях и терминалях болевых волокон. Его эффекты:

• Усиление передачи болевых сигналов за счёт увеличения возбудимости нейронов.
• Потенцирование высвобождения глутамата и субстанции P.
• Формирование нейрогенного воспаления: расширение сосудов, экссудация плазмы, активация иммунных клеток.

Эндотелий и сосуды

CGRP — один из самых мощных известных вазодилататоров. На эндотелиальных клетках он:

• повышает продукцию NO,
• увеличивает экспрессию вазоактивных медиаторов,
• снижает сосудистый тонус.

На гладкомышечных клетках сосудов он вызывает гиперполяризацию и расслабление.

Иммунные клетки

CGRP модулирует активность:

• макрофагов (снижение продукции TNF‑α, IL‑1β),
• Т‑лимфоцитов (ингибирование пролиферации и секреции цитокинов),
• дендритных клеток (уменьшение презентации антигена).

Таким образом, CGRP рассматривается как иммунорегулятор, ограничивающий чрезмерное воспаление.

3. Системные эффекты

Регуляция сосудистого тонуса

CGRP способен вызывать длительное расширение сосудов даже в низких концентрациях. Это объясняет его:

• роль в мигрени (гиперваскуляризация в области мозговых оболочек);
• участие в артериальной гипертензии (дефицит CGRP может усиливать спазм сосудов);
• возможную защитную функцию при ишемии миокарда.

Болевые пути и мигрень

CGRP — ключевой медиатор мигрени. Его эффекты включают:

• сенситизацию болевых нейронов,
• активацию тройнично‑васкулярной системы,
• усиление воспалительных процессов в менингеальных сосудах.

Иммунная регуляция и воспаление

• При остром воспалении CGRP ограничивает чрезмерный иммунный ответ.
• Однако при хронической боли и мигрени он может усиливать патологические нейровоспалительные процессы.

Метаболические и кардиопротективные эффекты

• Улучшает коронарный кровоток и защищает миокард от ишемии.
• Участвует в регуляции энергетического метаболизма, повышая утилизацию глюкозы.
• Рассматривается как потенциальный протектор при сердечно‑сосудистых заболеваниях.

4. Двуличная природа CGRP

Интересно, что CGRP обладает двойственным эффектом:

• В одних случаях он играет защитную роль (вазодилатация при ишемии, ограничение воспаления).
• В других — становится патогенетическим фактором (мигрень, хроническая боль).

Эта амбивалентность сделала его главной мишенью современной фармакологии: блокада CGRP полезна при мигрени, но потенциально рискованна при сердечно‑сосудистых заболеваниях.

5. Современные исследования

Сегодня активно изучается:

• роль CGRP в аутоиммунных болезнях (рассеянный склероз, ревматоидный артрит),
• его участие в гомеостазе кожи и барьерных тканей,
• значение в метаболических нарушениях и диабете,
• взаимодействие с другими нейропептидами (субстанция P, VIP, PACAP).

Основные источники:

1. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM. Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. 1982;298(5871):240–244. doi:10.1038/298240a0
2. Edvinsson L, Goadsby PJ, Uddman R. Neuropeptides in the cerebral circulation: relevance to headache. Cephalalgia. 1995;15(4):272–276. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.015004272.x
3. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin Gene‑Related Peptide: Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099–1142. doi:10.1152/physrev.00034.2013
4. Edvinsson L. The Trigeminovascular Pathway: Role of CGRP and CGRP Receptors in Migraine. Headache. 2017;57(S2):47–55. doi:10.1111/head.13081
5. Goadsby PJ, Edvinsson L. The Role of Calcitonin Gene‑Related Peptide (CGRP) in Migraine. Headache. 2020;60(3):442–457. doi:10.1111/head.13723
6. Durham PL. Calcitonin Gene‑Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache. 2006;46 Suppl 1:S3–S8. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00483.x

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

Доклинические исследования CGRP сыграли ключевую роль в понимании его биологических функций и патофизиологической значимости. До начала клинических испытаний терапевтических антагонистов (gepants, моноклональные антитела) учёные десятилетиями изучали этот пептид на клеточных культурах и животных моделях. Эти работы позволили:

• подтвердить его мощное сосудорасширяющее действие;
• показать связь с болевыми и воспалительными процессами;
• исследовать участие CGRP в регуляции иммунитета, метаболизма и кардиопротекции;
• оценить потенциальные риски и побочные эффекты блокировки CGRP.

1. Исследования на клеточных культурах

Эндотелиальные клетки

В экспериментах на эндотелиальных клетках показано, что CGRP:

• стимулирует продукцию оксида азота (NO);
• активирует аденилатциклазный путь и увеличивает уровень cAMP;
• ингибирует агрегацию тромбоцитов и снижает экспрессию молекул адгезии.

Это подтверждает его роль как важного регулятора сосудистой гомеостазии.

Нейроны

На клеточных моделях CGRP усиливает возбудимость сенсорных нейронов, способствует выделению глутамата и субстанции P. В условиях хронической стимуляции наблюдается сенситизация — феномен, тесно связанный с формированием боли и мигрени.

Иммунные клетки

Эксперименты на макрофагах и Т‑лимфоцитах показали, что CGRP снижает выработку провоспалительных цитокинов (TNF‑α, IL‑1β) и модулирует функции дендритных клеток. Эти данные стали аргументом в пользу его иммунорегуляторной роли.

2. Животные модели

Сосудистые эффекты

На крысах и морских свинках CGRP вызывает выраженную и длительную вазодилатацию. Было показано, что даже низкие дозы способны снижать артериальное давление. Это легло в основу гипотезы о его защитной роли при гипертензии и ишемии.

Боль и мигрень

Введение CGRP животным индуцировало поведение, напоминающее мигренозную боль у человека:

• фотофобия,
• снижение двигательной активности,
• гиперчувствительность к тактильным стимулам.

Антагонисты CGRP и антитела устраняли эти эффекты, что подтвердило его ключевую роль в патогенезе мигрени.

Нейрогенное воспаление

На моделях крыс было показано, что CGRP вызывает расширение сосудов мозговых оболочек и экстравазацию плазмы. Это воспроизводит клинические признаки мигренозного приступа.

Сердечно‑сосудистая система

Исследования на собаках и свиньях показали, что CGRP улучшает коронарный кровоток и защищает миокард при ишемии. Эксперименты с инфарктом у животных подтвердили кардиопротективные эффекты, связанные с увеличением NO и улучшением перфузии.

Иммунная регуляция

На моделях воспалительных заболеваний кишечника у мышей введение CGRP уменьшало повреждение тканей и снижало уровень воспалительных цитокинов. Это указывает на его протекторный потенциал в аутоиммунных патологиях.

3. Генетические исследования

Knockout‑модели

• Мыши с дефицитом гена CGRP (CALCA) демонстрировали склонность к гипертензии, сосудистым спазмам и сниженной стресс‑толерантности.
• При блокировке рецепторов CGRP у животных повышалась восприимчивость к ишемическим повреждениям.

Overexpression‑модели

Животные с повышенной экспрессией CGRP имели более устойчивый коронарный кровоток и лучшую выживаемость после ишемии, но были более чувствительны к развитию болевых фенотипов.

4. Токсикологические и фармакологические аспекты

Доклинические исследования показали, что:

• длительное повышение уровня CGRP может приводить к патологической вазодилатации и гипотензии;
• блокада CGRP повышает риск сердечно‑сосудистых осложнений (например, ишемии миокарда) при хроническом применении;
• терапевтические стратегии должны учитывать баланс между антимигренозным эффектом и системными рисками.

5. Значение доклинических данных

Доклинические исследования CGRP позволили:

• сформировать прочный фундамент для клинической разработки препаратов;
• объяснить двоякую природу CGRP — как протектора (в сердце и сосудах), так и медиатора боли (в тройничной системе);
• предсказать возможные побочные эффекты блокаторов CGRP.

Без этих моделей было бы невозможно безопасно перейти к созданию моноклональных антител и малых молекул, которые сегодня применяются в терапии мигрени.

Основные источники:

1. Edvinsson L, Goadsby PJ, Uddman R. Neuropeptides in the cerebral circulation: relevance to headache. Cephalalgia. 1995;15(4):272–276. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.015004272.x
2. Durham PL. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache. 2006;46 Suppl 1:S3–S8. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00483.x
3. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin Gene-Related Peptide: Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099–1142. doi:10.1152/physrev.00034.2013
4. Edvinsson L. The Trigeminovascular Pathway: Role of CGRP and CGRP Receptors in Migraine. Headache. 2017;57(S2):47–55. doi:10.1111/head.13081
5. Goadsby PJ, Edvinsson L. The Role of Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) in Migraine. Headache. 2020;60(3):442–457. doi:10.1111/head.13723
6. Hay DL, Poyner DR. Calcitonin gene-related peptide, adrenomedullin and flushing: role in vascular control. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(6):639–644. doi:10.1016/j.coph.2009.07.001

Блок 4. Формы введения и безопасность

Введение

Так как CGRP — эндогенный нейропептид, его прямое введение в клинической практике ограничено исследовательскими моделями. Основное терапевтическое направление, связанное с CGRP, заключается не в замещающей терапии, а в блокаде его действия при мигрени и болевых синдромах. В этом блоке рассмотрены:

1. формы введения CGRP (исследовательские модели),
2. антагонисты рецептора CGRP (геанты, gepants),
3. моноклональные антитела к CGRP и его рецептору,
4. вопросы безопасности при их применении.

1. Экспериментальное введение CGRP

В доклинических и клинических исследованиях CGRP вводился для моделирования сосудистых и болевых реакций:

• внутривенно — для изучения влияния на сосудистый тонус и моделирования мигрени;
• интрацеребровентрикулярно (на животных) — для анализа нейрональных эффектов;
• локально — в кожу или сосуды для изучения региональных реакций.

Такие методы не применяются в терапии, а используются исключительно в исследовательских целях.

2. Антагонисты рецепторов CGRP (Gepants)

Основные препараты

• Ubrogepant (Ubrelvy®)
• Rimegepant (Nurtec ODT®)
• Atogepant (Qulipta®)

Формы введения

• перорально (таблетки, ODT — растворимые формы).

Особенности

• Быстрое купирование мигрени при приёме внутрь.
• Минимальный риск сосудистых побочных эффектов (в отличие от триптанов).
• Короткий период действия, что требует повторного приёма при рецидиве боли.

3. Моноклональные антитела к CGRP и его рецептору

Основные препараты

• Erenumab (Aimovig®) — антитело к рецептору CGRP.
• Fremanezumab (Ajovy®) — антитело к самому CGRP.
• Galcanezumab (Emgality®) — антитело к CGRP.
• Eptinezumab (Vyepti®) — антитело к CGRP.

Формы введения

• Подкожно (Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) — раз в месяц или раз в квартал.
• Внутривенно (Eptinezumab) — каждые 12 недель.

Преимущества

• Длительное действие (эффект сохраняется 4–12 недель).
• Подходят для профилактики хронической и эпизодической мигрени.

4. Безопасность CGRP‑блокаторов

Общие наблюдения

• Клинические исследования показали хорошую переносимость.
• Наиболее частые побочные эффекты:
  • запоры (особенно при erenumab),
  • реакции в месте инъекции,
  • легкие инфекции (ОРВИ).

Сердечно‑сосудистая безопасность

• CGRP играет защитную роль при ишемии миокарда и гипертензии.
• Блокада CGRP может снижать коронарный резерв, что потенциально опасно у пациентов с ИБС.
• Поэтому блокаторы CGRP с осторожностью назначаются пациентам с тяжелыми сердечно‑сосудистыми заболеваниями.

Иммунные риски

• Так как антитела к CGRP являются биологическими препаратами, они могут вызывать иммуногенные реакции, но частота нейтрализующих антител низкая (<5%).

Долгосрочные риски

• На данный момент (2025 г.) долгосрочная безопасность (>5 лет) полностью не установлена.
• Идут исследования, оценивающие баланс пользы и риска при хроническом применении.

5. Перспективные формы введения

• Разрабатываются назальные спреи с gepants, что позволит быстрее купировать приступ мигрени.
• Идёт работа над трансдермальными формами для пациентов с тошнотой и рвотой во время приступа.
• Возможны комбинированные препараты (например, gepant + НПВС).

Итоги блока

Формы введения CGRP ограничены экспериментальными условиями, а клиническая фармакотерапия сосредоточена на блокаде его действия. Gepants (пероральные антагонисты) и моноклональные антитела (подкожные и внутривенные формы) доказали эффективность в лечении мигрени, сохраняя удовлетворительный профиль безопасности. Однако из‑за физиологической роли CGRP в кардиопротекции сохраняется необходимость осторожного применения у пациентов с сердечно‑сосудистыми патологиями.

Основные источники:

1. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, Lanteri‑Minet M, Schoenen J. Safety and efficacy of ubrogepant for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2019;381:2230–2241. doi:10.1056/NEJMoa1813049
2. Lipton RB, Croop R, Stock DA, Stock EG, Morris BA, Frost M, Dubowchik GM, Conway CM, Coric V, Goadsby PJ. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 2019;381:142–149. doi:10.1056/NEJMoa1811090
3. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338–350. doi:10.1038/s41582‑018‑0003‑1
4. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Dolezil D, Silberstein S, Winner P, Leonardi D, Mikol D, Lenz R. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(6):425–434. doi:10.1016/S1474‑4422(17)30083‑2
5. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, Pederson S, Allan B, Smith J. Eptinezumab in episodic migraine: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled study (PROMISE‑1). Cephalalgia. 2020;40(3):241–254. doi:10.1177/0333102419897570
6. Goadsby PJ, Dodick DW, Ailani J, Trugman JM, Finnegan M, Lu K, Szegedi A. Safety, tolerability, and efficacy of atogepant for preventive treatment of migraine: a double‑blind, randomised phase 2b/3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(9):727–737. doi:10.1016/S1474‑4422(20)30234‑9

Блок 5. Клиническое применение и перспективы

Введение

Открытие роли CGRP в патофизиологии мигрени стало переломным моментом в неврологии. Если триптаны на протяжении десятилетий оставались основой терапии, то появление антагонистов CGRP (gepants) и моноклональных антител впервые предложило таргетированный подход. Современные клинические данные демонстрируют высокую эффективность этой терапии, а также открывают перспективы её применения при других патологиях.

1. Клиническое применение при мигрени

Острые приступы

• Gepants (ubrogepant, rimegepant) применяются для купирования приступов мигрени.
• Клинические исследования показали, что они:
  • уменьшают головную боль в течение 2 часов у значительной части пациентов,
  • эффективны у больных, резистентных к триптанам,
  • обладают более благоприятным сердечно‑сосудистым профилем по сравнению с триптанами.

Профилактика

• Моноклональные антитела (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) назначаются с целью профилактики как эпизодической, так и хронической мигрени.
• В клинических испытаниях:
  • снижение количества мигренозных дней на 50% и более наблюдалось у 40–60% пациентов,
  • улучшение качества жизни было более выраженным, чем при традиционной профилактической терапии (бета‑блокаторы, антиконвульсанты).

2. Другие клинические направления

Кластерная головная боль

Исследования показывают, что блокада CGRP может быть полезна и при кластерной цефалгии. Galcanezumab одобрен FDA для профилактики эпизодических кластерных головных болей.

Нейропатическая боль

Предклинические данные указывают на участие CGRP в модуляции нейропатической боли, однако клинические испытания находятся на ранних стадиях.

Сердечно‑сосудистая система

• Потенциальное применение CGRP как кардиопротективного агента изучается при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности.
• Однако клинических препаратов на основе CGRP пока нет, из‑за риска неконтролируемой вазодилатации.

Воспалительные и аутоиммунные заболевания

Исследуются возможности применения CGRP‑блокаторов при:

• остеоартрите,
• ревматоидном артрите,
• воспалительных заболеваниях кишечника.

Пока клинические данные ограничены, но первые результаты указывают на снижение болевого синдрома.

3. Безопасность в клинической практике

Gepants

• Хорошо переносятся, не вызывают вазоспазма, в отличие от триптанов.
• Наиболее частые побочные эффекты: тошнота, сонливость, сухость во рту.
• Ограничение: печёночный метаболизм (некоторые противопоказания при печёночной недостаточности).

Моноклональные антитела

• Побочные эффекты встречаются у 10–20% пациентов и включают: запор, реакции в месте инъекции, инфекции верхних дыхательных путей.
• Риск серьёзных осложнений низкий, но требуется осторожность у пациентов с сердечно‑сосудистыми заболеваниями.
• Наблюдается низкая частота развития нейтрализующих антител (<5%).

4. Перспективы

Новые формы введения

• Разработка назальных спреев и растворимых таблеток для более быстрого купирования приступов.
• Исследуются трансдермальные системы доставки.

Комбинированная терапия

• Gepants рассматриваются для совместного применения с традиционными средствами (НПВС, триптаны).
• Ведутся исследования комбинаций антител с ботулинотерапией при хронической мигрени.

Персонализированная медицина

• Выявление биомаркеров, предсказывающих ответ на терапию CGRP‑блокаторами, становится одним из ключевых направлений исследований.
• Возможен переход от универсальных схем к индивидуализированным стратегиям лечения.

Новые показания

• Разрабатываются клинические протоколы для лечения фибромиалгии, постковидного синдрома, нейропатической боли.
• Изучается роль CGRP в метаболизме и иммунорегуляции, что открывает перспективы для терапии диабета и аутоиммунных заболеваний.

5. Итог блока

CGRP‑блокаторы стали революционным направлением в лечении мигрени и уже заняли прочное место в клинической практике. Их высокая эффективность, относительная безопасность и новые формы доставки обеспечивают дальнейшее развитие этого класса препаратов. Перспективы включают расширение показаний, персонализированный подбор терапии и долгосрочное изучение безопасности.

Основные источники:

1. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, Lanteri‑Minet M, Schoenen J. Safety and efficacy of ubrogepant for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2019;381:2230–2241. doi:10.1056/NEJMoa1813049
2. Lipton RB, Croop R, Stock DA, Stock EG, Morris BA, Frost M, Dubowchik GM, Conway CM, Coric V, Goadsby PJ. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 2019;381:142–149. doi:10.1056/NEJMoa1811090
3. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338–350. doi:10.1038/s41582‑018‑0003‑1
4. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Dolezil D, Silberstein S, Winner P, Leonardi D, Mikol D, Lenz R. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(6):425–434. doi:10.1016/S1474‑4422(17)30083‑2
5. Goadsby PJ, Edvinsson L. The Role of Calcitonin Gene‑Related Peptide (CGRP) in Migraine. Headache. 2020;60(3):442–457. doi:10.1111/head.13723
6. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, Pederson S, Allan B, Smith J. Eptinezumab in episodic migraine: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled study (PROMISE‑1). Cephalalgia. 2020;40(3):241–254. doi:10.1177/0333102419897570

Блок 6. Применение и дозировки

Введение

Прямое введение CGRP в клинической практике не используется из‑за его мощного вазодилатирующего эффекта и риска неконтролируемого снижения артериального давления. Все современные препараты, связанные с системой CGRP, основаны на антагонизме к CGRP или его рецептору. В эту группу входят:

1. Gepants — малые молекулы антагонисты рецептора CGRP (пероральные формы).
2. Моноклональные антитела к CGRP или его рецептору (подкожные и внутривенные формы).

1. Gepants (антагонисты рецептора CGRP)

Основные препараты и дозировки

• Ubrogepant (Ubrelvy®)
  • 50–100 мг внутрь при появлении симптомов мигрени.
  • При необходимости повторная доза через 2 часа (максимум 200 мг/сут).
• Rimegepant (Nurtec ODT®)
  • 75 мг внутрь (растворимая таблетка) однократно в сутки.
  • Может применяться как для купирования приступов, так и для профилактики (через день).
• Atogepant (Qulipta®)
  • 10, 30 или 60 мг внутрь 1 раз в сутки.
  • Используется только для профилактики мигрени.

Показания

• Купирование острых приступов мигрени.
• Профилактика эпизодической и хронической мигрени (rimegepant, atogepant).

Особенности применения

• Не вызывают сосудистого спазма → безопасны у пациентов с сердечно‑сосудистыми заболеваниями.
• Следует осторожно назначать при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности.

2. Моноклональные антитела

Основные препараты и дозировки

• Erenumab (Aimovig®) — 70 или 140 мг подкожно 1 раз в месяц.
• Fremanezumab (Ajovy®) — 225 мг подкожно 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в квартал.
• Galcanezumab (Emgality®) — стартовая доза 240 мг подкожно, далее по 120 мг ежемесячно.
• Eptinezumab (Vyepti®) — 100 мг внутривенно 1 раз в 12 недель (инфузия в течение 30 минут).

Показания

• Профилактика эпизодической и хронической мигрени.
• Профилактика кластерной головной боли (galcanezumab — для эпизодической формы).

Курсы и продолжительность

• Минимальный курс — 3 месяца, для оценки эффективности.
• Обычно применяется длительно (6–12 мес. и более), с последующей переоценкой состояния.
• Возможна терапия «on‑off» с временной отменой при хорошем контроле симптомов.

3. Противопоказания и ограничения

• Тяжёлые сердечно‑сосудистые заболевания (ИБС, неконтролируемая гипертензия, сердечная недостаточность).
• Беременность и лактация (недостаточно данных по безопасности).
• Детский возраст (<18 лет) — большинство препаратов не одобрены.
• Аллергические реакции на компоненты препарата.

4. Побочные эффекты

Gepants

• Тошнота, сонливость, сухость во рту.
• Реже — нарушения функции печени (важен мониторинг при длительном приёме).

Моноклональные антитела

• Реакции в месте инъекции (боль, покраснение).
• Запоры (особенно при erenumab).
• Лёгкие инфекции (ОРВИ).
• Очень редко — гиперчувствительность или анафилаксия.

5. Рекомендации по сочетаниям

• Gepants можно сочетать с триптанами и НПВС при резистентных приступах (но с осторожностью при патологии печени).
• Моноклональные антитела допустимо комбинировать с ботулинотерапией у пациентов с хронической мигренью.
• Не рекомендуется одновременное назначение нескольких CGRP‑блокаторов (например, gepant + антитело) без строгих показаний.

Итог блока

Применение CGRP‑блокаторов открыло новую эру в лечении мигрени. Gepants удобны для купирования и профилактики приступов, обладают благоприятным профилем безопасности, но требуют регулярного приёма. Моноклональные антитела эффективны для профилактики, обеспечивают длительный контроль симптомов и снижают частоту мигренозных атак. Оптимальный выбор зависит от формы мигрени, частоты приступов, сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

Основные источники:

1. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, Lanteri‑Minet M, Schoenen J. Safety and efficacy of ubrogepant for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2019;381:2230–2241. doi:10.1056/NEJMoa1813049
2. Lipton RB, Croop R, Stock DA, Stock EG, Morris BA, Frost M, Dubowchik GM, Conway CM, Coric V, Goadsby PJ. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 2019;381:142–149. doi:10.1056/NEJMoa1811090
3. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338–350. doi:10.1038/s41582‑018‑0003‑1
4. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Dolezil D, Silberstein S, Winner P, Leonardi D, Mikol D, Lenz R. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(6):425–434. doi:10.1016/S1474‑4422(17)30083‑2
5. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, Pederson S, Allan B, Smith J. Eptinezumab in episodic migraine: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled study (PROMISE‑1). Cephalalgia. 2020;40(3):241–254. doi:10.1177/0333102419897570
6. Goadsby PJ, Edvinsson L. The Role of Calcitonin Gene‑Related Peptide (CGRP) in Migraine. Headache. 2020;60(3):442–457. doi:10.1111/head.13723