Пептид Bradykinin (Брадикинин)

Определение

Bradykinin (Брадикинин) — это эндогенный нонапептид, образующийся из кининогенов под действием калликреинов. Он действует через B1‑и B2‑рецепторы, вызывая вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов, боль и воспаление. Bradykinin играет ключевую роль в патогенезе отёков, воспалительных реакций и гипотензии, а также участвует в регуляции сосудистого тонуса. Его избыточная активация связана с ангионевротическим отёком и кашлем при терапии ингибиторами АПФ.

Блок 1. История открытия

Введение

Брадикинин (Bradykinin) — эндогенный пептид из 9 аминокислот, относящийся к системе калликреин–кининов. Его открытие стало важным этапом в развитии биохимии сосудистой регуляции и воспалительных процессов. В отличие от многих пептидов, открытых в конце XX века, брадикинин был идентифицирован значительно раньше — ещё в середине 1940‑х годов. Он стал одним из первых биологически активных пептидов, чётко связанных с вазодилатацией, болью, воспалением и отёком.

История брадикинина — это не только научное открытие, но и фундамент для последующего создания лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ, антагонисты брадикининовых рецепторов (икатибант) и препараты, используемые в кардиологии, аллергологии и терапии наследственного ангионевротического отёка.

1. Предпосылки: поиски сосудистых медиаторов (XIX – первая половина XX века)

В конце XIX – начале XX века активно изучались медиаторы, способные влиять на тонус сосудов. Уже были открыты гистамин и ацетилхолин, но многие клинические феномены (например, отёк при воспалении, падение давления при шоке) оставались необъяснёнными.

Учёные предполагали существование дополнительных вазодилатирующих факторов, которые выделяются из плазмы или тканей при повреждении. На этом фоне начался поиск новых пептидных медиаторов.

2. 1948: открытие брадикинина

В 1948 году бразильские исследователи Maurício Rocha e Silva, Wilson Beraldo и Gastão Rosenfeld из Института Бутантан (Сан‑Паулу, Бразилия) изучали действие яда ботропс (Bothrops jararaca, ядовитая змея).

• Они заметили, что яд вызывает сильное падение артериального давления.
• Эксперименты показали: эффект связан не с самим ядом, а с образованием нового вазоактивного пептида в плазме.
• Пептид назвали брадикинин (от греч. bradys — медленный и kinein — движение), т. к. он вызывал медленно развивающееся сокращение гладкой мускулатуры кишечника.

Это открытие стало переломным: впервые был выделен пептид, образующийся в организме из белкового предшественника под действием ферментов (калликреинов).

3. 1950–1960‑е: уточнение структуры и механизма образования

• В начале 1950‑х годов было установлено, что брадикинин является nonapeptide (Arg–Pro–Pro–Gly–Phe–Ser–Pro–Phe–Arg).
• Было показано, что он образуется из высокомолекулярных кининогенов под действием калликреинов.
• Сформировалось представление о калликреин–кининовой системе (ККС) — параллельной ренин–ангиотензиновой системе (РАС), но с противоположным действием (вазодилатация вместо вазоконстрикции).

4. 1960–1980‑е: изучение физиологии брадикинина

В эти десятилетия накопилось множество данных о функциях брадикинина:

• он является мощным вазодилататором,
• вызывает повышение проницаемости сосудов, отёк,
• играет роль в передаче боли,
• участвует в развитии воспалительных реакций,
• связан с феноменом ангионевротического отёка.

Параллельно было показано, что брадикинин метаболизируется ферментом кининаза II, который оказался идентичен ангиотензинпревращающему ферменту (АПФ). Это открытие связало воедино РАС и ККС: ингибиторы АПФ одновременно подавляют образование ангиотензина II и снижают деградацию брадикинина.

5. Конец XX века: брадикинин как терапевтическая мишень

В 1970–1990‑е годы внимание фармакологов сосредоточилось на двух направлениях:

• Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и др.), которые повышают уровень брадикинина → способствуют вазодилатации и гипотензивному эффекту.
• Антагонисты брадикининовых рецепторов (B2R), которые разрабатывались для лечения состояний с избытком брадикинина (например, наследственный ангионевротический отёк).

6. XXI век: новые горизонты

В последние 20 лет брадикинин оказался в центре внимания в связи с несколькими феноменами:

• Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — болезнь, связанная с неконтролируемым образованием брадикинина; терапия икатибантом (B2R‑антагонист).
• Кашель при ингибиторах АПФ — побочный эффект, вызванный накоплением брадикинина.
• COVID‑19 — данные о так называемом «брадикининовом шторме» как факторе тяжёлого течения болезни.
• Онкология и неврология — исследования роли брадикинина в регуляции ангиогенеза и нейровоспаления.

Итог

История открытия брадикинина охватывает более 70 лет:

• 1948 — открытие бразильскими исследователями.
• 1950‑е — установление структуры и механизмов образования.
• 1960–1980‑е — физиология, связь с болью, воспалением, отёком.
• 1970–1990‑е — развитие АПФ‑ингибиторов и антагонистов рецепторов.
• XXI век — новые терапевтические горизонты (НАО, COVID‑19, онкология).

Таким образом, брадикинин стал одним из центральных медиаторов воспаления и сосудистой регуляции, а его открытие оказало колоссальное влияние на фармакологию и медицину.

Основные источники:

1. Rocha e Silva M., Beraldo W., Rosenfeld G. Bradykinin: a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. 1949.
2. Regoli D., Barabé J. Pharmacology of bradykinin and related kinins. Pharmacol Rev. 1980.
3. Leeb‑Lundberg LM. International Union of Pharmacology. Classification of the kinin receptor family. Pharmacol Rev. 2005.
4. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptor ligands and kinin biology. Can J Physiol Pharmacol. 2004.

Блок 2. Механизм действия

Введение

Брадикинин (BK) — короткий эндогенный nonapeptide (Arg–Pro–Pro–Gly–Phe–Ser–Pro–Phe–Arg), ключевой медиатор системы калликреин–кининов. Его эффекты реализуются через связывание с двумя основными типами рецепторов:

• B2‑рецепторы (B2R) — конститутивно экспрессированы, ответственны за большинство физиологических эффектов (вазодилатация, боль, воспаление).
• B1‑рецепторы (B1R) — индуцируются при воспалении, травме, инфекциях; участвуют в хронической боли и патологии.

1. Рецепторы брадикинина: B1R и B2R

1.1. B2‑рецепторы

• Принадлежат к семейству GPCR (7‑трансмембранные домены).
• Экспрессируются в эндотелии сосудов, гладких мышцах, нервных окончаниях.
• Лиганд: брадикинин, каллидин (Lys‑BK).
• Функция: медиаторы острых эффектов — вазодилатации, боли, отёка.

1.2. B1‑рецепторы

• Отсутствуют в норме или экспрессированы минимально.
• Индуцируются цитокинами (IL‑1, TNF‑α), эндотоксинами, стрессом.
• Лиганд: дес‑Arg⁹‑брадикинин (метаболит BK).
• Функция: хроническая боль, воспаление, сосудистое ремоделирование.

2. Внутриклеточные сигнальные пути

2.1. Gq/11‑белки → PLC/IP3/DAG

• Активация B2R стимулирует фосфолипазу C (PLC).
• IP3 → высвобождение Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума.
• DAG → активация PKC.
• Итог: сокращение гладкой мускулатуры, активация эндотелиальных функций.

2.2. NO/cGMP‑путь

• В эндотелиальных клетках брадикинин активирует eNOS → ↑ NO.
• NO диффундирует в гладкие мышцы → ↑ cGMP → расслабление сосудов.
• Итог: вазодилатация.

2.3. Простагландиновый путь

• Активация фосфолипазы A2 → высвобождение арахидоновой кислоты.
• Образование простагландинов (PGE2, PGI2).
• Итог: боль, воспаление, вазодилатация.

2.4. MAPK/ERK

• Участие в пролиферации клеток, воспалительных реакциях.
• Особенно активно при стимуляции B1R.

2.5. Активация сенсорных нервов

• BK стимулирует ноцицепторы (через TRPV1‑каналы).
• Вызывает боль, кашель, гипералгезию.

3. Эффекты брадикинина на органы и ткани

3.1. Сосуды

• Расширение сосудов через NO и PGI2.
• Повышение проницаемости эндотелия → отёк.
• Воспалительные реакции (экстравазация плазмы).

3.2. Сердце

• При остром воздействии: улучшение коронарного кровотока.
• При хроническом — может способствовать воспалению и фиброзу.

3.3. Дыхательные пути

• Сужение бронхов у чувствительных пациентов.
• Провоцирует кашель (особенно при приёме ингибиторов АПФ).

3.4. Нервная система

• Сильный стимулятор боли (через TRPV1/TRPA1).
• Участвует в формировании гипералгезии и хронической боли.

3.5. Почки

• Влияет на почечный кровоток и экскрецию натрия.
• BK участвует в регуляции диуреза и давления.

4. Взаимодействие с другими системами

4.1. Ренин–ангиотензиновая система (РАС)

• АПФ расщепляет брадикинин → снижает его концентрацию.
• Ингибиторы АПФ → ↑ брадикинина → кашель, отёк, но и кардиопротекция.

4.2. Простагландины и цитокины

• BK усиливает продукцию провоспалительных медиаторов.
• При воспалении формируется «порочный круг»: ↑ цитокинов → ↑ B1R → ↑ эффектов брадикинина.

4.3. NO‑система

• NO и брадикинин работают синергично как вазодилататоры.

5. Роль рецепторов B1R vs B2R

• B2R → быстрые, острые эффекты (вазодилатация, боль, отёк).
• B1R → хроническое воспаление, боль, сосудистое ремоделирование.
• При патологиях (сепсис, диабет, хроническое воспаление) B1R становится ключевым.

6. Системные эффекты брадикинина

• Вазодилатация — через NO, PGI2, EDHF.
• Повышение сосудистой проницаемости → отёки.
• Боль — через активацию сенсорных нервов и TRPV1/TRPA1.
• Гипотензия — при системной активации.
• Ангионевротический отёк — при неконтролируемом накоплении BK.

Итог

Механизм действия брадикинина основан на активации двух типов GPCR‑рецепторов (B1R и B2R) и запуске сложной сети сигнальных каскадов:

• острые эффекты (вазодилатация, боль, отёк) реализуются через B2R,
• хронические эффекты (воспаление, фиброз, нейропатическая боль) — через B1R.

Эта двойственная роль объясняет, почему брадикинин — с одной стороны, важный физиологический регулятор, а с другой — ключевой медиатор патологических состояний (отёки, хроническая боль, воспаление).

Основные источники:

1. Leeb‑Lundberg LM. International Union of Pharmacology. Classification of the kinin receptor family. Pharmacol Rev. 2005.
2. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptor ligands and kinin biology. Can J Physiol Pharmacol. 2004.
3. Bhoola KD. Kallikrein–kinin system: physiology, pathophysiology, and therapeutic opportunities. Pharmacol Rev. 1992.
4. Blais CJ. Bradykinin receptors: targets for pain and inflammation therapies. Curr Opin Pharmacol. 2017.

Блок 3. Доклинические исследования

Введение

После открытия брадикинина (1948) именно доклинические исследования сыграли ключевую роль в понимании его физиологических и патологических эффектов. Эксперименты на клеточных культурах, тканевых срезах и животных моделях показали, что брадикинин является универсальным медиатором воспаления, боли и сосудистой регуляции, а также имеет противоположные физиологические и патологические проявления.

1. In vitro исследования

1.1. Эндотелиальные клетки

• Брадикинин активирует eNOS → ↑ выработки NO.
• Стимулирует простагландиновый путь → ↑ PGE2, PGI2.
• Усиливает экспрессию молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), усиливая воспалительные реакции.

1.2. Гладкомышечные клетки сосудов

• При коротком воздействии вызывает релаксацию (через NO).
• При хронической стимуляции может индуцировать пролиферацию и ремоделирование сосудистой стенки (особенно при активации B1R).

1.3. Сенсорные нейроны

• BK активирует TRPV1/TRPA1-каналы → деполяризация → генерация болевых импульсов.
• Вызывает выделение субстанции P и CGRP → поддержка воспалительной боли.

1.4. Иммунные клетки

• BK повышает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α).
• Усиливает хемотаксис нейтрофилов и моноцитов.

2. Ex vivo исследования

2.1. Изолированные сосуды

• BK вызывал выраженную эндотелий-зависимую вазодилатацию у крыс и собак.
• Эффект блокировался ингибиторами NO-синтазы или простагландиновых путей.

2.2. Ткани дыхательных путей

• BK провоцировал бронхоконстрикцию в изолированных лёгких морских свинок.
• Подтверждено участие B2R и вторично B1R.

2.3. Сердечные ткани

• На изолированных полосках миокарда BK усиливал коронарный кровоток.
• Однако при ишемии мог провоцировать аритмии (через избыточные Ca²⁺-сигналы).

3. In vivo исследования: животные модели

3.1. Сердечно-сосудистая система

• Введение BK крысам → снижение давления, тахикардия.
• При хроническом введении → гиперреактивность сосудов, усиление воспаления.
• В моделях инфаркта миокарда BK уменьшал размер повреждения (через NO и PGI2), но мог провоцировать отёк миокарда.

3.2. Воспаление и боль

• В моделях воспаления кожи у мышей BK вызывал отёк, покраснение, гипералгезию.
• Антагонисты B2R снижали воспалительную боль.
• B1R был ключевым в поддержании хронической боли (например, в моделях нейропатии).

3.3. Лёгкие и дыхательные пути

• BK провоцировал бронхоспазм у морских свинок, собак и обезьян.
• Модели астмы показали гиперчувствительность к BK → ключевая роль в бронхоконстрикции.

3.4. Почки

• Введение BK собакам → ↑ натрийуреза и диуреза.
• BK расширял почечные сосуды → повышение клубочковой фильтрации.
• При блокаде B2R эти эффекты исчезали.

3.5. Нервная система

• В моделях инсульта у крыс BK ухудшал исход, усиливая отёк мозга.
• В нейропатической боли B1R антагонисты снижали гипералгезию.
• В спинном мозге BK усиливал возбудимость нейронов, способствуя хронической боли.

4. Взаимодействие с ренин–ангиотензиновой системой (РАС)

• Ингибиторы АПФ у крыс → ↑ концентрации BK → усиление гипотензивного эффекта.
• Одновременная блокада B2R устраняла часть кардиопротективного действия АПФ-ингибиторов.
• Подтверждено, что кардиопротекция при терапии ИАПФ связана не только со снижением Ang II, но и с сохранением BK.

5. Модели патологий

5.1. Ангионевротический отёк

• У трансгенных крыс с дефицитом С1-ингибитора (модель НАО) BK оказался главным медиатором отёка.
• Антагонисты B2R (икатибант) полностью предотвращали развитие отёка.

5.2. Сепсис

• В моделях сепсиса у мышей BK способствовал гипотензии и полиорганной недостаточности.
• Блокада B1R и B2R улучшала выживаемость.

5.3. Диабет и сосудистые осложнения

• В диабетических крыс BK участвовал в развитии нефропатии и ретинопатии.
• Но одновременно показал протективные свойства в почках за счёт вазодилатации и NO.

6. Генетические исследования

• Мыши с нокаутом B2R → гипертензия, сниженная чувствительность к ИАПФ.
• Мыши с нокаутом B1R → сниженная воспалительная боль.
• Двойной нокаут (B1R/B2R) → выраженные метаболические нарушения, высокая смертность при инфекции.

7. Доклинические разработки лекарств

• Антагонисты B2R (икатибант) активно тестировались в моделях НАО, воспаления, боли.
• B1R-антагонисты исследовались при хронической боли и диабетической нейропатии.
• Некоторые комбинации с ИАПФ показали потенциал для кардиопротекции.

Итог

Доклинические исследования брадикинина показали:

• Это мощный медиатор острой боли, воспаления, вазодилатации и отёка.
• Через B2R реализуются острые физиологические эффекты, через B1R — патологические хронические процессы.
• Брадикинин имеет двойственную природу:
  • защитную (вазодилатация, почечная регуляция, кардиопротекция при ИАПФ),
  • патологическую (ангиоотёк, септическая гипотензия, хроническая боль, астма).

Эти данные стали основой для разработки лекарств: ингибиторов АПФ (повышают уровень BK), антагонистов B2R (икатибант), антагонистов B1R (для хронической боли).

Основные источники:

1. Regoli D., Barabé J. Pharmacology of bradykinin and related kinins. Pharmacol Rev. 1980.
2. Bhoola KD. Kallikrein–kinin system: physiology, pathophysiology, and therapeutic opportunities. Pharmacol Rev. 1992.
3. Leeb-Lundberg LM. Classification of the kinin receptor family. Pharmacol Rev. 2005.
4. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptors and their antagonists. Can J Physiol Pharmacol. 2004.

Блок 4. Формы введения и безопасность

Введение

Брадикинин — эндогенный пептид, который образуется в системе калликреин–кининов и быстро деградирует под действием кининазы II (АПФ). В чистом виде брадикинин не применяется в клинической практике из‑за крайне короткого периода полужизни (секунды–минуты) и мощных системных эффектов (вазодилатация, гипотензия, боль, отёки).

Зато он стал основой для разработки терапий, направленных на его рецепторы — антагонисты B2R и B1R, а также модификаторы метаболизма (ингибиторы АПФ).

1. Формы введения брадикинина

1.1. Нативный брадикинин

• Используется только в экспериментальных условиях (in vitro, in vivo).
• Вводился внутривенно, внутриартериально, местно (для изучения сосудистых и болевых реакций).
• Длительность действия — несколько минут.
• Ограничение: невозможность клинического применения из‑за непредсказуемой гипотензии и отёка.

1.2. Синтетические аналоги

• Созданы лабораторные модификации (стабилизированные пептиды).
• Их задача — увеличить стабильность и селективность по отношению к B1R или B2R.
• Используются в доклинических исследованиях для моделирования эффектов кининовой системы.

1.3. Антагонисты брадикининовых рецепторов

• Икатибант (B2R‑антагонист): применяется при наследственном ангионевротическом отёке (НАО).
• B1R‑антагонисты: находятся в разработке для терапии хронической боли, диабетической нейропатии, воспалительных заболеваний.

2. Пути введения

• Внутривенно (IV) — для брадикинина и аналогов (экспериментальные исследования).
• Подкожно (SC) — форма введения икатибанта.
• Перорально (PO) — брадикинин неактивен (разрушается в ЖКТ).
• Интраназально и ингаляционно — экспериментальные подходы для моделирования бронхоконстрикции.

3. Фармакокинетика

• Брадикинин (BK): период полужизни <1 минуты; быстро инактивируется АПФ, аминопептидазами, нейтрализующими пептидазами.
• Икатибант: период полужизни ~1–2 часа; высокая биодоступность при SC введении (~90 %).
• B1R‑антагонисты (экспериментальные): варьируют от минут до часов, зависят от модификации.

4. Безопасность и побочные эффекты

4.1. Нативный брадикинин

• Побочные эффекты (экспериментально): резкая гипотензия, бронхоспазм, боль, отёки.
• Долгосрочные исследования невозможны.

4.2. Икатибант (антагонист B2R)

• Побочные эффекты: местные реакции (боль, покраснение в месте инъекции), редко — головная боль, тошнота.
• Хороший профиль безопасности даже при многократных инъекциях.
• Не вызывает серьёзных системных осложнений.

4.3. Ингибиторы АПФ (не прямое, но связанное действие)

• Повышают уровень брадикинина.
• Побочные эффекты: сухой кашель (5–20 % пациентов), ангиоотёк (редко, но опасно).

4.4. B1R‑антагонисты

• На ранних фазах исследований показали хорошую переносимость.
• Возможные риски — влияние на заживление ран и воспалительные реакции (так как B1R вовлечён в регенерацию).

5. Ограничения

• Нативный брадикинин не подходит для терапии.
• Использовать можно только антагонисты или модуляторы его системы.
• Основное ограничение даже для антагонистов — необходимость парентерального введения (нет стабильных пероральных форм).

6. Перспективы

• Разработка пероральных антагонистов B1R и B2R для терапии хронических заболеваний (нейропатическая боль, диабетические осложнения).
• Создание селективных модуляторов брадикинина для кардиопротекции (например, стимуляция B2R ограниченно в сердце, но не в лёгких).
• Использование наноформ и пролонгированных аналогов для управляемого воздействия.

7. Сравнение по формам и безопасности

Форма	Период действия	Применение	Безопасность	Ограничения
Нативный брадикинин	<1 мин	Эксперимент	Низкая	Гипотензия, отёк
Синтетические аналоги	Минуты–часы	Доклиника	Средняя	Нет клинического применения
Икатибант (B2R‑антагонист)	1–2 ч	Лечение НАО	Высокая	SC введение, местные реакции
B1R‑антагонисты	Часы	Исследования	Хорошая	Ещё не одобрены
ИАПФ	Дни	Гипертензия, СН	Хорошая	Кашель, ангиоотёк

Итог

• Брадикинин сам по себе не используется в терапии: слишком короткая жизнь и сильные побочные эффекты.
• Основная клиническая форма — антагонисты рецепторов (икатибант для НАО) и косвенная модуляция через ингибиторы АПФ.
• Безопасность высока у антагонистов, но повышение брадикинина (например, при АПФ‑ингибиторах) может приводить к осложнениям (кашель, ангиоотёк).
• Будущее — за селективными антагонистами B1R/B2R и пролонгированными формами доставки.

Основные источники:

1. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptor ligands and kinin biology. Can J Physiol Pharmacol. 2004.
2. Leeb‑Lundberg LM. Classification of the kinin receptor family. Pharmacol Rev. 2005.
3. Cicardi M. Icatibant, a new bradykinin‑receptor antagonist for hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010.
4. Bhoola KD. Kallikrein–kinin system: physiology and therapeutic opportunities. Pharmacol Rev. 1992.

Блок 5. Клиническое применение и перспективы

Введение

Брадикинин — не просто медиатор воспаления и сосудистой регуляции, но и ключевой клинический фактор, связанный с рядом заболеваний и терапий. В отличие от пептидов, которые разрабатываются как препараты, брадикинин чаще рассматривается как мишень для ингибирования или как биомаркер патологических состояний. Его чрезмерная активность лежит в основе ангионевротического отёка, кашля при приёме ингибиторов АПФ, бронхоспазма, а также гипотензии при сепсисе. С другой стороны, брадикинин обладает и протективными свойствами (кардиопротекция, вазодилатация, улучшение почечного кровотока), что делает его систему двойственной и сложной для фармакологического вмешательства.

1. Роль брадикинина в кардиологии

1.1. Ингибиторы АПФ и брадикинин

• Эффективность ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл) связана не только с подавлением ангиотензина II, но и с накоплением брадикинина, который усиливает продукцию NO и простагландинов.
• Именно брадикинин объясняет часть кардиопротективного эффекта: улучшение эндотелиальной функции, снижение сосудистого сопротивления, предотвращение ремоделирования миокарда.
• Побочный эффект — сухой кашель (5–20 % пациентов) и ангионевротический отёк.

1.2. Сердечная недостаточность

• Клинические наблюдения показывают, что брадикинин может улучшать коронарный кровоток и функцию эндотелия.
• Однако чрезмерная активация BK может способствовать отёку лёгких у пациентов с тяжёлой СН.

1.3. Гипертензия

• Брадикинин играет роль в механизмах гипотензивного эффекта АПФ‑ингибиторов.
• Антагонисты B2R нивелируют часть антигипертензивного эффекта, что подтверждает его значимость.

2. Ангионевротический отёк (НАО)

2.1. Наследственный ангиоотёк

• В основе НАО лежит дефицит С1‑ингибитора → неконтролируемая активация калликреин‑кининовой системы → избыточный брадикинин.
• Клинические проявления: отёки кожи, слизистых, гортани (жизнеугрожающий).
• Ключевая терапия:
  • Икатибант (Firazyr®) — антагонист B2R, применяется SC при приступах НАО.
  • Экаллантид (ингибитор калликреина) — снижает образование брадикинина.
  • Концентрат С1‑ингибитора — базовая терапия.

2.2. Приобретённые формы

• Ангиоотёки могут развиваться у пациентов, принимающих ИАПФ, именно из‑за накопления брадикинина.
• Клинические данные подтверждают: прекращение приёма препарата → исчезновение симптомов.

3. Брадикинин и дыхательная система

3.1. Бронхоспазм и астма

• Брадикинин вызывает бронхоконстрикцию у больных астмой (ингаляционные тесты).
• Повышенные уровни BK обнаружены в бронхоальвеолярной жидкости при астме и ХОБЛ.
• Однако антагонисты B2R пока не вошли в стандартную терапию.

3.2. Кашель при ИАПФ

• У пациентов на ингибиторах АПФ кашель возникает в 5–20 % случаев.
• Механизм: накопление BK и стимуляция сенсорных нервов дыхательных путей.
• Перспектива: селективные модуляторы брадикинина для профилактики кашля.

4. Роль в неврологии

4.1. Боль

• BK — один из самых мощных эндогенных алгогенов.
• В клинике: его повышение связано с воспалительной и нейропатической болью.
• Перспектива: антагонисты B1R рассматриваются как новые анальгетики для хронической боли.

4.2. Инсульт и отёк мозга

• Повышение BK в острой фазе инсульта связано с увеличением отёка и худшими исходами.
• В клинике блокада B1R улучшала восстановление у животных, но у людей данных пока недостаточно.

5. Сепсис и системные воспалительные состояния

• При сепсисе активируется калликреин‑кининовая система, уровни BK возрастают.
• Это способствует гипотензии и полиорганной недостаточности.
• У пациентов с септическим шоком отмечены повышенные уровни BK и активация B1R.
• Перспектива: использование B1R/B2R антагонистов как адъювантной терапии при сепсисе.

6. COVID-19 и «брадикининовый шторм»

• В 2020 году появились данные о том, что тяжёлое течение COVID-19 может быть связано с «брадикининовым штормом».
• SARS‑CoV‑2 снижает активность АПФ2, что приводит к нарушению деградации BK.
• Это способствует отёку лёгких, гипотензии, воспалению.
• В клинических испытаниях тестировались:
  • икатибант,
  • антагонисты B1R,
  • препараты, восстанавливающие активность АПФ2.
• Результаты неоднозначные, но тема остаётся актуальной.

7. Онкология

• Повышенные уровни BK найдены при раке молочной железы, лёгкого, простаты.
• Он стимулирует ангиогенез и рост опухоли через B1R.
• Рассматривается как онкомаркер и потенциальная мишень для противоопухолевой терапии.

8. Перспективные направления клиники

• Кардиология: комбинированные препараты (ИАПФ + B2R модуляция).
• НАО: расширение применения икатибанта и других антагонистов.
• Боль: разработка пероральных B1R‑антагонистов для нейропатической боли.
• COVID-19 и ОРДС: модуляция брадикинина как часть терапии тяжёлых вирусных пневмоний.
• Онкология: анти‑B1R терапия для снижения ангиогенеза опухолей.

Итог

Клиническое значение брадикинина охватывает:

• Кардиологию (вазодилатация, эффект ИАПФ),
• Аллергологию (ангионевротический отёк),
• Пульмонологию (астма, кашель при ИАПФ, COVID-19),
• Неврологию (боль, инсульт),
• Сепсис и системные воспаления,
• Онкологию (ангиогенез, опухолевый рост).

На сегодняшний день брадикинин — мишень для терапии, а не сам препарат. Уже одобренные средства (икатибант, экаллантид, С1‑ингибитор) доказали клиническую эффективность. Перспективы включают новые антагонисты B1R/B2R, персонализированное использование биомаркеров BK, а также комбинации с существующими кардиометаболическими препаратами.

Основные источники:

1. Cicardi M. Icatibant, a new bradykinin‑receptor antagonist for hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010.
2. Leeb‑Lundberg LM. Kinin receptor family: physiology and pathophysiology. Pharmacol Rev. 2005.
3. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptors and clinical relevance. Can J Physiol Pharmacol. 2004.
4. Garvin MR. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID‑19 involving a bradykinin storm. eLife. 2020.

Блок 6. Применение и дозировки

Введение

Нативный брадикинин не используется в медицине из‑за короткого периода полужизни (<1 минуты) и выраженных побочных эффектов (гипотензия, боль, отёки).

Основное клиническое значение имеют антагонисты брадикининовых рецепторов (B2R и B1R), а также косвенные модификаторы (ингибиторы АПФ).

1. Икатибант (B2R‑антагонист)

1.1. Показания

• Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — купирование острых приступов.
• Иногда используется off‑label при приобретённом ангиоотёке, вызванном ИАПФ.

1.2. Форма выпуска

• Раствор для подкожных инъекций (шприц‑тюбик).
• 30 мг/3 мл.

1.3. Схема применения

• 30 мг подкожно в область живота при первом признаке отёка.
• При отсутствии эффекта разрешено повторное введение:
  • через 6 часов можно сделать вторую дозу;
  • максимум — 3 дозы в течение 24 часов.

1.4. Побочные эффекты

• Наиболее частые: местные реакции (боль, покраснение, зуд).
• Реже: головная боль, тошнота, головокружение.
• Серьёзные системные эффекты встречаются крайне редко.

2. Экаллантид (ингибитор плазменного калликреина)

2.1. Показания

• НАО (купирование приступа).

2.2. Форма выпуска

• Раствор для подкожного введения.

2.3. Дозировка

• 30 мг подкожно (тремя инъекциями по 10 мг в разные участки живота).

2.4. Побочные эффекты

• Возможны анафилактоидные реакции (поэтому вводится под наблюдением врача).

3. Концентраты С1‑ингибитора

3.1. Показания

• НАО — профилактика и лечение приступов.

3.2. Дозировка (Berinert®)

• 20 Ед/кг внутривенно при остром приступе.

3.3. Дозировка (Cinryze®)

• 1000 Ед внутривенно каждые 3–4 дня для профилактики.

4. B1R‑антагонисты (экспериментальные)

4.1. Показания

• Хроническая боль (диабетическая нейропатия, воспалительная боль).
• Сепсис (адъювантная терапия).

4.2. Дозировки

• На этапе клинических испытаний: пероральные и парентеральные формы.
• Дозовые диапазоны: 10–200 мг/сут (таблетированные формы).

4.3. Статус

• Пока ни один не одобрен, но данные показывают хорошую переносимость.

5. Ингибиторы АПФ (косвенная роль брадикинина)

• Классическая терапия гипертензии и СН.
• Механизм: ↑ брадикинина за счёт ингибирования его деградации.
• Дозировки зависят от препарата:
  • Эналаприл — 5–20 мг/сут.
  • Каптоприл — 25–150 мг/сут.
• Побочные эффекты: кашель (5–20 %), ангиоотёк (редко, но опасно).

6. Экспериментальные подходы

6.1. Ингаляции брадикинина

• Используются в клинических тестах для оценки бронхиальной гиперреактивности.
• Дозы: 100–400 мкг в аэрозоле.
• Применение только диагностическое, не терапевтическое.

6.2. Икатибант при COVID‑19

• Тестировался в дозах 30 мг SC при тяжёлом течении с отёком лёгких.
• Результаты — неоднозначные.

7. Сравнительная таблица дозировок

Препарат / форма	Показание	Дозировка	Путь введения	Особенности
Брадикинин (нативный)	Нет (эксперименты)	н/д	IV/интраназ.	Секунды действия, небезопасен
Икатибант (B2R‑антаг.)	НАО	30 мг (до 3 доз/24 ч)	SC	Купирование отёка, безопасен
Экаллантид	НАО	30 мг	SC	Риск анафилаксии
С1‑ингибитор (Berinert)	НАО, острый приступ	20 Ед/кг	IV	Быстрый эффект
С1‑ингибитор (Cinryze)	НАО, профилактика	1000 Ед каждые 3–4 д	IV	Профилактика
B1R‑антагонисты	Хроническая боль	10–200 мг/сут	PO/IV	На стадии исследований
ИАПФ	Гипертензия, СН	каптоприл 25–150 мг/сут	PO	Кашель, ангиоотёк

Итог

• Сам брадикинин не применяется в медицине.
• Основное использование связано с его антагонистами и ингибиторами калликреиновой системы.
• Икатибант и экаллантид — стандартные средства при наследственном ангиоотёке.
• С1‑ингибиторы — базовая профилактика и лечение НАО.
• ИАПФ косвенно действуют через брадикинин, повышая его уровень и обеспечивая кардиопротекцию, но с побочными эффектами.
• Будущее — за B1R‑антагонистами (хроническая боль, воспаление) и комбинированными схемами при сепсисе и COVID‑19.

Основные источники:

1. Cicardi M. Icatibant for acute attacks of hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010.
2. Leeb‑Lundberg LM. Kinin receptor family: classification and pharmacology. Pharmacol Rev. 2005.
3. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptors and their antagonists. Can J Physiol Pharmacol. 2004.